ESMO 2022 – Das Krebsrisiko einatmen

Auf die Frage „Wie bekommen Nichtraucher Lungenkrebs?“ könnte in der Arbeit, die auf dem ESMO-Kongress 2022 von Charles Swanton vom Francis Crick Institute (London, Großbritannien) vorgestellt wurde, eine mögliche Erklärung zu finden sein. Swanton und seine internationalen Kooperationspartner demonstrierten, dass das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) direkt durch Luftverschmutzung verursacht werden kann. Sie entdeckten, dass das Zytokin Interleukin-1beta (IL-1beta) ein entscheidender Akteur in dem kausalen Mechanismus ist, der Feinstaub (PM2,5) mit Lungenkrebs in Verbindung bringt. was den Weg für Krebspräventions-Interventionen ebnet.

Die Studie

Durch die Analyse von Daten aus der UK Biobank bestätigten die Autoren, dass die Exposition gegenüber PM2,5 mit 7 Krebsarten assoziiert ist, einschließlich Lungenkrebs (LC). Es wurde festgestellt, dass die Exposition gegenüber steigenden PM2,5-Konzentrationen in England, Taiwan und Südkorea mit einer erhöhten Inzidenz von EGFR-mutiertem (EGFRm) LC verbunden ist (beachtenswert ist, dass EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern [LCINS] 4- bis 5-mal häufiger vorkommen). In-vivo- und In-vitro-Experimente zeigten, dass PM2,5 bei Mäusen mit vorbestehenden EGFR- oder KRAS-Mutationen die LC-Enstehung fördert und ein Krebsstammzell-ähnlicher Zustand in Epithelzellen induziert wird. Durch die Analyse normaler Lungengewebe von Nichtrauchern und Mäusen nach PM2,5-Exposition stellten die Autoren fest, dass Luftverschmutzung die Expression von IL-1beta im Lungenepithel und in Alveolarmakrophagen induziert. Ein Anti-IL-1beta-Antikörper inhibierte in einem EGFRm-Mausmodell den durch die Luftverschmutzung induzierten Krebs. Schließlich wies ein ultra-tiefes Profiling EGFR-Mutationen (15 %) und KRAS-aktivierende Mutationen (53 %) in Proben normaler Lungengewebe auf, und die onkogenen Mutationen nahmen mit dem Alter zu.

Das Modell

Zur Erläuterung seiner Erkenntnisse stellt Swanton das 1947 von Isaac Beremblum vorgeschlagene Dreistufenmodell zur Förderung der Tumorentstehung in Frage. „Sie benötigen zwei Schritte, um einen Tumor entstehen zu lassen: ein initiierendes Ereignis, von dem wir jetzt wissen, dass es sich um eine Mutation handelt, und ein förderndes Ereignis. Diese Funktion übernimmt die Luftverschmutzung“. Bei LCINS gibt es keine umweltbedingten karzinogeninduzierten DNA-Mutationen, im normalen Lungengewebe sind jedoch Mutationen vorhanden. „Wir schätzen, dass wir bei einem gesunden Erwachsenen etwa 1 von 600.000 Zellen in der Lunge finden können, die irgendeine Mutation aufweist. Diese Mutationen sind das natürliche Ergebnis des Alterns“. Mutationen sind notwendig, jedoch nicht ausreichend, um die Krebsentstehung zu fördern. Swanton glaubt, dass wir es mit einem „Ins-Blaue-schießen“-Mechanismus zu tun haben.  „Die Freisetzung von IL-1beta hat eine vorübergehende Wirkung auf das Epithel – es wird ein Pool an Vorläuferzellen gebildet – und wenn eine dieser Zellen eine onkogene Mutation aufweist, kann sich der Tumor bilden“. Dies könnte erklären, warum Studien zu Anti-IL1beta-Therapien bei etablierten Tumoren enttäuschend waren, während die CANTOS-Studie eine dosisabhängige Reduktion der neu auftretenden Lungenkrebs-Primärerkrankungen mit der Anti-IL-1beta-Therapie Canakinumab zeigte.

Die Auswirkungen

Swanton zieht zwei Konsequenzen aus den neuen Erkenntnissen. „Die erste Konsequenz ist ein öffentliches Gesundheitsmandat zur Senkung der PM2,5-Werte. Wenn wir das nicht schnell genug hinkriegen, müssen wir meiner Meinung nach damit beginnen, Therapien gegen die Signalwege im Entzündungsnetzwerk zu richten, die die Expansion der Vorläuferzellen in der Lunge vorantreiben“.

Der IL-1beta-Signalweg ist gut untersucht. „Es könnte andere Moleküle im Signalweg geben, gegen die wir therapeutisch vorgehen könnten, die keine Antikörper erfordern, sodass wir kleine Moleküle verwenden könnten. Ich träume davon, dass es eine molekulare Krebsprävention geben könnte: vielleicht nehmen wir in 10 bis 20 Jahren eine Tablette pro Woche, um den Entzündungsweg zu unterdrücken und dadurch unser Krebsrisiko zu reduzieren, [insbesondere] bei denjenigen, die in städtischen Gebieten mit starker Luftverschmutzung leben und am stärksten gefährdet sind“.