ESMO 2018 Expertenmeinung – Wird die CAR-T-Zelltherapie die allogene Transplantation bei chemoresistentem Lymphom ersetzen?

Professorin Marion Subklewe vom Klinikum der Universität München ist Leiterin des Labors für „Translational Cancer Immunology“, wo sie Immuntherapien für maligne Neoplasien mit Schwerpunkt auf akuter Leukämie und B-Zell-Lymphom entwickelt.

• Obwohl weiterhin viele neuartige Ansätze für Patienten mit chemoresistentem oder aggressivem Lymphom entwickelt werden, ist keiner besser als die Chemotherapie R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison). Patienten, die mit R-CHOP nicht geheilt werden, haben eine schlechte Prognose, und nur wenige von ihnen überleben langfristig.
• Wenn man sich die Daten zur klinischen Effizienz bei allogenen Transplantationen ansieht (Robinson et al. Blood, 2002), bemerkt man, dass 37 % der Patienten eine akute Graft-vs-Host-Reaktion (GvHD) und 17 % eine chronische GvHD entwickeln. Die Raten für das Gesamtüberleben (OS) nach 1 Jahr bzw. 2 Jahren betragen 62 % bzw. 50 %. Die transplantationsbedingte Sterblichkeitsrate nach 1 Jahr liegt bei 25,5 % und ist bei älteren Patienten signifikant schlechter. Die Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsfortschritts nach 1 Jahr beträgt bei Patienten mit chemoresistentem bzw. chemosensitivem Lymphom 75 % bzw. 25 %. Das bedeutet, dass die allogene Transplantation keine ideale Lösung für diese Patienten ist, selbst wenn die Erfolgsraten in erfahrenen Therapiezentren höher sein können.
• Es ist schwierig, die allogene Transplantation mit der CAR-T-Zelltherapie zu vergleichen. Es gibt Daten über mehr als 5000 transplantierte Patienten, aber über weniger als 500 Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.
• Die Studie JULIET (eine Phase-II-Studie mit Tisagenlecleucel) nahm 165 Patienten auf und infundierte 111 von ihnen, 76 % davon im Stadium III/IV. Der Median des OS aller infundierten Patienten betrug 11,7 Monate; die OS-Wahrscheinlichkeit nach 1 Jahr lag bei 52 %. Ich betrachte das als hohe Ansprechrate in einer Kohorte stark vorbehandelter Erwachsener. Das Transgen Tisagenlecleucel konnte bis zu 2 Jahre lang im Blut von Respondern nachgewiesen werden.
• Die Studie ZUMA-1 untersuchte Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und verabreichte Axicabtagen ciloleucel nach einer niedrig dosierten Chemotherapie an 101 Patienten. Bei 54 % der Patienten wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Nach 15-monatiger Nachbeobachtung lag das progressionsfreie Überleben (PFS) bei 41 %.
• In der Studie TRANSCEND NHL 001 (eine Phase-II-Studie mit Lisocabtagen maraleucel) wurden 102 Patienten behandelt. Die Gesamtansprechrate lag bei 82 % und das 1-Jahres-OS bei 63 %.
• Die Infektionsinzidenz nach einer CD19 CAR-T-Zell-Immuntherapie war mit der Inzidenz unter anderen Salvage-Chemoimmuntherapien vergleichbar. Neurologische Toxizität ist häufig, aber reversibel und beherrschbar. Mithilfe zukünftiger Biomarker-Studien werden sich hoffentlich Vermeidungsstrategien entwickeln lassen. Die einzige langfristige Nebenwirkung in den klinischen Studien war eine B-Zell-Aplasie, die mit einer dauerhaften Immunglobulin-Substitution behandelt werden kann. Dies ist meiner Meinung nach eine akzeptable Nebenwirkung für Patienten mit geringer Therapieauswahl. Sie ist vergleichbar mit der chronischen GvHD, die bei allogenen Transplantationen auftritt.
• Mir ist klar, dass die hohen Therapiekosten ein Problem sind, aber eine allogene Transplantation ist auch teuer, und die Kosten für CAR-T-Zelltherapien werden in den nächsten Monaten und Jahren wahrscheinlich sinken.
• Vor Therapiebeginn muss man feststellen, welche Patienten profitieren werden und welche wahrscheinlich nicht. Das ist eine vorrangige Aufgabe künftiger Studien.
• Ich glaube, es gibt gute Gründe, die CAR-T-Zelltherapie als erste Option bei chemoresistentem Lymphom anzubieten. Die allogene Transplantation kann eine geeignete Lösung sein, wenn die CAR-T-Zelltherapie versagt oder eine nicht beherrschbare B-Zell-Aplasie auftritt.