ESMO 2018 Expertenmeinung – Wird die CAR-T-Zelltherapie die allogene Transplantation bei chemoresistentem Lymphom ersetzen?


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Professorin Marion Subklewe vom Klinikum der Universität München ist Leiterin des Labors für „Translational Cancer Immunology“, wo sie Immuntherapien für maligne Neoplasien mit Schwerpunkt auf akuter Leukämie und B-Zell-Lymphom entwickelt.

 

  • Obwohl weiterhin viele neuartige Ansätze für Patienten mit chemoresistentem oder aggressivem Lymphom entwickelt werden, ist keiner besser als die Chemotherapie R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison). Patienten, die mit R-CHOP nicht geheilt werden, haben eine schlechte Prognose, und nur wenige von ihnen überleben langfristig.
  • Wenn man sich die Daten zur klinischen Effizienz bei allogenen Transplantationen ansieht (Robinson et al. Blood, 2002), bemerkt man, dass 37 % der Patienten eine akute Graft-vs-Host-Reaktion (GvHD) und 17 % eine chronische GvHD entwickeln. Die Raten für das Gesamtüberleben (OS) nach 1 Jahr bzw. 2 Jahren betragen 62 % bzw. 50 %. Die transplantationsbedingte Sterblichkeitsrate nach 1 Jahr liegt bei 25,5 % und ist bei älteren Patienten signifikant schlechter. Die Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsfortschritts nach 1 Jahr beträgt bei Patienten mit chemoresistentem bzw. chemosensitivem Lymphom 75 % bzw. 25 %. Das bedeutet, dass die allogene Transplantation keine ideale Lösung für diese Patienten ist, selbst wenn die Erfolgsraten in erfahrenen Therapiezentren höher sein können.
  • Es ist schwierig, die allogene Transplantation mit der CAR-T-Zelltherapie zu vergleichen. Es gibt Daten über mehr als 5000 transplantierte Patienten, aber über weniger als 500 Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.
  • Die Studie JULIET (eine Phase-II-Studie mit Tisagenlecleucel) nahm 165 Patienten auf und infundierte 111 von ihnen, 76 % davon im Stadium III/IV. Der Median des OS aller infundierten Patienten betrug 11,7 Monate; die OS-Wahrscheinlichkeit nach 1 Jahr lag bei 52 %. Ich betrachte das als hohe Ansprechrate in einer Kohorte stark vorbehandelter Erwachsener. Das Transgen Tisagenlecleucel konnte bis zu 2 Jahre lang im Blut von Respondern nachgewiesen werden.
  • Die Studie ZUMA-1 untersuchte Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und verabreichte Axicabtagen ciloleucel nach einer niedrig dosierten Chemotherapie an 101 Patienten. Bei 54 % der Patienten wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Nach 15-monatiger Nachbeobachtung lag das progressionsfreie Überleben (PFS) bei 41 %.
  • In der Studie TRANSCEND NHL 001 (eine Phase-II-Studie mit Lisocabtagen maraleucel) wurden 102 Patienten behandelt. Die Gesamtansprechrate lag bei 82 % und das 1-Jahres-OS bei 63 %.
  • Die Infektionsinzidenz nach einer CD19 CAR-T-Zell-Immuntherapie war mit der Inzidenz unter anderen Salvage-Chemoimmuntherapien vergleichbar. Neurologische Toxizität ist häufig, aber reversibel und beherrschbar. Mithilfe zukünftiger Biomarker-Studien werden sich hoffentlich Vermeidungsstrategien entwickeln lassen. Die einzige langfristige Nebenwirkung in den klinischen Studien war eine B-Zell-Aplasie, die mit einer dauerhaften Immunglobulin-Substitution behandelt werden kann. Dies ist meiner Meinung nach eine akzeptable Nebenwirkung für Patienten mit geringer Therapieauswahl. Sie ist vergleichbar mit der chronischen GvHD, die bei allogenen Transplantationen auftritt.
  • Mir ist klar, dass die hohen Therapiekosten ein Problem sind, aber eine allogene Transplantation ist auch teuer, und die Kosten für CAR-T-Zelltherapien werden in den nächsten Monaten und Jahren wahrscheinlich sinken.
  • Vor Therapiebeginn muss man feststellen, welche Patienten profitieren werden und welche wahrscheinlich nicht. Das ist eine vorrangige Aufgabe künftiger Studien.
  • Ich glaube, es gibt gute Gründe, die CAR-T-Zelltherapie als erste Option bei chemoresistentem Lymphom anzubieten. Die allogene Transplantation kann eine geeignete Lösung sein, wenn die CAR-T-Zelltherapie versagt oder eine nicht beherrschbare B-Zell-Aplasie auftritt.