ESMO 2018 Expertenmeinung – Resistenzen in der Immunonkologie überwinden


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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Antoni Ribas ist Professor für Medizin, Chirurgie und medizinische Pharmakologie an der Universität von Kalifornien in Los Angeles (UCLA) und Leiter des Tumor-Immunologieprogramms am Jonsson Comprehensive Cancer Center. Außerdem ist er Vorsitzender der Melanom-Kommission der SWOG.

  • Die Immuntherapie hat auf der diesjährigen ESMO eine zentrale Rolle gespielt. Es gab zahlreiche Poster, Vorträge, Sonder-Symposien und Keynote-Beiträge zu diesem Thema. Die neueren Erkenntnisse ebnen ganz eindeutig den Weg zu einer Implementation neuer Immunwirkstoffe als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien wie zielgerichtete Therapien, Chemotherapie und Strahlentherapie in den verschiedenen Settings und Stadien der Erkrankung.
  • Aber die Behandlung der Patienten mit einer Immuntherapie ist schwierig. Wie bei herkömmlichen Therapien kommt es vor, dass Patienten nicht auf Immunstrategien ansprechen oder Resistenzen gegen die Therapie entwickeln. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die Resistenzen gegen eine Immuntherapie auslösen können, hilft uns bei der Auswahl der Patientengruppen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Therapien ansprechen werden, und hoffentlich auch bei der Entwicklung von Strategien, die eine erworbene Resistenz aufheben können.
  • Lassen Sie mich als erstes erklären, was wir mit der Verabreichung eines Anti-PD1-Antikörpers bei den Patienten zu erreichen versuchen: Die Bremse des Immunsystems soll gelöst werden, damit die Immunzellen den Krebs angreifen. Der eigentliche Wirkstoff ist also die T-Zelle: Egal, welches Mittel wir dem Patienten als Immuntherapie verabreichen, es wirkt immer auf diese Zellen, die den Krebs töten sollen.
  • Wenn die T-Zellen versuchen, den Tumor anzugreifen, wird PD-L1 produziert, das zusammen mit PD-1 die Immunantwort blockiert. Bei den meisten Patienten, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, ist diese Wechselwirkung weder vor noch nach der Behandlung zu beobachten. Viele Daten zeigen, dass die T-Zellen, die sich bei der Blockade von PD-1 bereits am Tumorort befinden, beginnen sich auszubreiten. Ihre Anzahl im Tumor steigt an. Gegenwärtig ist noch nicht klar, warum nur einige Patienten auf diese Therapie ansprechen. Die Anwesenheit von T-Zellen vor der Therapie und eine empfängliche Tumor-Mikroumgebung sind zwei der Schlüsselfaktoren, aber auch die Mutationslast spielt eine Rolle. Tatsache ist, dass die T-Zellen nach der Verabreichung einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie an den Patienten aktiviert werden, etwas in dem Tumor zu erkennen, wahrscheinlich eine Mutation, die nur in den Krebszellen vorkommt, die sich dann nicht mehr vor den Angriffen des Immunsystem schützen können.
  • Es gibt eine Reihe von Krebsarten, die gut auf Immuntherapie ansprechen und andere, die nur eine mäßige Ansprechrate erreichen. Wie in einem vor kurzem in der Zeitschrift „Science“ veröffentlichten Artikel aufgeführt, kennen wir die hauptsächlichen molekularen Treiber für das Ansprechen bei den meisten der Krebsarten, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt werden: Es sind Mutationen, die durch Sonneneinstrahlung, Zigarettenrauchen, Mismatch-Repair-Defizienz und viele andere Faktoren ausgelöst werden.
  • Die nächste Frage, die die Forscher zu beantworten versuchen, lautet: Wie können uns diese Informationen dabei helfen, geeignete Patienten für eine PD-1-Blockadetherapie zu finden? Es ist sehr unwahrscheinlich, dass es eine Standardmethode geben wird, mit der sich alle Probleme bei der Bestimmung von Patientenpopulationen, die wahrscheinlich auf eine bestimmte Immuntherapie ansprechen, lösen lassen, aber eine bessere Kenntnis der molekularen Mechanismen wird auf jeden Fall nützlich sein.
  • Veränderungen der Tumor-Mikroumgebung könnten eine effektive Strategie sein, um das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu verbessern, ebenso wie die Umkehr einer Resistenz, wie sie in neueren Studien mit Pembrolizumab wurde. Das Mittel wurde in Kombination mit einem onkolytischen Virus oder mit Substanzen eingesetzt, die metastasierte Melanomläsionen direkt durch lokale Injektionen bekämpften. 
  • Auch hier geht es wieder mal um personalisierte Medizin. Das Ansprechen ist kein Zufall; alles hängt mit der Immunantwort zusammen. Es gibt unterschiedliche Möglichkeiten, die Wirksamkeit zu verbessern und Resistenzen zu vermeiden. Hierzu gehört ein Angriff auf verschiedene Checkpoints oder das Einbringen von T-Zellen in die Tumor-Mikroumgebung durch Impfstoffe, onkolytische Viren, kombinierte Strategien oder lokale Injektionen.