ESMO 2018 – DPYD-Genotypisierung vor Therapie mit Fluoropyrimidin: Zeit zum Handeln


  • Jo Whelan
  • Oncology Conference reports
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Erkenntnis

  • Auf DPYD-Genotypisierung basierende Dosierung verbesserte die Sicherheit von Fluoropyrimidinen bei Kolorektalkarzinom und sollte in die klinischen Richtlinien aufgenommen werden.

Warum das wichtig ist

  • 10 % bis 30 % der Patienten entwickeln eine schwere Toxizität (Grad ≥3) unter Fluoropyrimidinen (5-Fluorouracil [5-FU] plus Capecitabin). In etwa 1 % der Fälle ist diese Toxizität tödlich.
  • Die Hauptursache der Toxizität ist eine erhöhte Substanzexposition durch die verringerte Aktivität des metabolisierenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), die durch Varianten im DPYD-Gen verursacht wird.
  • Diese Studie untersuchte, ob eine Genotypisierung des DPYD vor der Behandlung und eine Senkung der Dosen bei Patienten mit weniger aktiven Varianten das Risiko für schwere Toxizität mindert.

Wesentliche Ergebnisse

  • Von den 1103 auswertbaren Patienten waren 85 (7,7 %) Träger der heterozygoten DPYD-Variante. Es wurden 4 homozygote Patienten entdeckt und ausgeschlossen.
  • Bei den Trägern der heterozygoten Variante lag die Frequenz von Toxizitäten vom Grad ≥3 bei 39 %.
  • Bei DPYD*2A- und c.1679T>G-Trägern war das Risiko im Vergleich zu historischen Kontrollen deutlich geringer.
  • Bei c.2846A>T-Trägern war das Risiko etwas geringer, und bei c.1236G>A-Trägern war es nicht geringer. Die Autoren empfahlen eine Dosisreduktion um 50 % statt um 25 % bei diesen Patienten.
  • Nach der Dosisreduktion war die Fluoropyrimidin-Exposition vergleichbar mit der Exposition bei Wildtyp-Patienten.

Studiendesign

  • Bei den Patienten wurde vor der fluoropyrimidin-haltigen Therapie eine Genotypisierung auf vier relevante DPYD-Varianten durchgeführt.
  • Träger einer heterozygoten DPYD-Variante erhielten eine um 25 % (c.2846A>T, c.1236G>A) bzw. 50% (DPYD*2A, c.1679T>G) reduzierte Startdosis. Träger der homozygoten Variante wurden ausgeschlossen und erhielten keine Fluoropyrimidine.
  • Die Inzidenz von CTC-AE-Toxizitäten vom Grad ≥3 bei DPYD-Variantenträgern wurde mit einer historischen Kohorte von DPYD-Variantenträgern verglichen, die mit einer vollen Dosis behandelt worden waren, sowie mit Wildtyp-Patienten aus der Studienpopulation.

Einschränkungen

  • Mit DPYD-Varianten lassen sich nur etwa ein Drittel der schweren Toxizitäten unter Fluoropyrimidin erklären. Die Frage nach den optimalen Varianten für den Test bleibt offen.

Expertenmeinung

Das Problem der DPYD-Varianten und der Fluoropyrimidin-Toxizität wird seit Jahren diskutiert, sagte der Kommentator Claus-Henning Koehne aus Oldenburg in Deutschland. Jetzt ist es an der Zeit, die DPYD-Tests in die klinische Praxis einzubinden.

Sponsor

  • Niederländische Krebsgesellschaft (Alpe d'HuZes/KWF-Fond).