ESMO 2017 : Es könnte bald eine Reihe von Biomarkern zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapien zur Verfügung stehen, um geeignete Patienten zu finden


  • Univadis
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Stand der Dinge

  • Der Einsatz von Immunotherapien in der Krebsbehandlung nimmt schnell zu, und es gibt viele neue Indikationen.
  • Das Patientenansprechen kann selbst bei ähnlichen klinischen und genetischen Biomarkern stark schwanken.
  • Das Fehlen sinnvoller Tools zur Vorhersage des Ansprechens kann den klinischen Einsatz von Immuntherapien beeinträchtigen.
  • Wechselwirkungen zwischen Krebs und Immunsystem sind auf eine Reihe von größtenteils nicht zusammenhängenden Parametern zurückzuführen wie intratumorale Hemmung von tumorspezifischen T-Zellen oder dem Grad der „Fremdheit“ des Tumors beim Hervorrufen einer klinisch relevanten T-Zell-Reaktion.
  • Die Auswirkungen solcher Parameter können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein.
  • Wegen der multifaktoriellen Art dieser Wechselwirkungen brauchen wir validierte Kombinationen von Biomarker-Tests.

Kernbotschaften

  • Ein sich weiterentwickelndes „Krebs-Immunogramm“ ist ein nützliches klinisches Instrument zur Auswahl von Patienten, die für eine Immuntherapie geeignet sind.
  • In den nächsten Monaten/Jahren werden neue Biomarker-Kategorien hinzugefügt. Aber schon ein auf dem heutigen Wissen basierendes Immunogramm ermöglicht es, die Wechselwirkungen zwischen Krebs und Immunsystem beim individuellen Patienten zu beurteilen.

Neue Perspektiven

  • Prof. Christian Blank vom niederländischen Krebsinstitut stellt eine Reihe von Biomarkern (Krebs-Immunogramm) zur Diskussion, die in der Klinik zur Beurteilung der Krebs-Immunsystem-Wechselwirkungen beim einzelnen Patienten eingesetzt werden sollen.

1. Tumor-Fremdheit: Die Daten lassen vermuten, dass dieses Phänomen größtenteils auf die Expression von Neoantigenen zurückzuführen ist, die von viralen oder mutierten Genprodukten stammen.

  • Das Vorhandensein von Neoantigenen ist eine Frage der Wahrscheinlichkeit: Garantierte Tumor-Fremdheit gibt es nur bei Tumoren mit sehr hoher Mutationslast; bei Tumoren mit mittlerer oder geringer Mutationslast kann sie nur vermutet werden. Hier sind bessere Messwerkzeuge erforderlich.

2. Allgemeiner Immunstatus: Ein Rückgang der Lymphozytenzahl wird mit einem schlechten Ergebnis der zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4-Blockade bei Patienten aus Melanomkohorten in Verbindung gebracht.

  • Das Neutrophilen-/Lymphozyten-Verhältnis korreliert mit schlechten Behandlungsergebnissen nach einer Immuntherapie, da die Zahl der vom Knochenmark gebildeten Suppressorzellen im Blut ein negativer Vorhersagefaktor ist.
  • Erhöhte Eosinophilenzahlen können mit einem verbesserten Behandlungsergebnis bei Melanom-Patienten verbunden sein, die mit einem anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4-Antikörper behandelt wurden.

3. Immunzellinfiltration: Das Fehlen der T-Zell-Infiltration kann einen Defekt auf Ebene des T-Zell-Priming widerspiegeln, eine mechanische Barriere aufgrund einer krebsbedingten Fibrose.

4. Abwesenheit von Checkpoints: Das Expressionsprofil von T-Zell-Checkpoints und ihren Liganden ist wahrscheinlich ein wertvoller Biomarker, weil es mit der Anwesenheit bestimmter therapeutischer Targets verbunden ist.

5. Fehlen von löslichen Inhibitoren: Tumorfördernde Entzündungseffekte können durch die Unterdrückung der T-Zellen-Reaktivität vermittelt sein.

  • Ein Anstieg der Entzündungsmarker (C-reaktives Protein oder Erythrozytensedimentationsrate) ist mit einem schlechten Outcome von anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4-Antikörper-Therapien assoziiert. Das Vorhandensein einer Interferon-Gen-Signatur in Tumoren ist mit einem verbesserten Outcome der Blockade des programmierten Zelltod-1 assoziiert.

6. Abwesenheit von restriktiven Tumor-Metaboliten: Hohe Konzentrationen von Laktatdehydrogenase im Serum korrelieren eng mit schlechtem Outcome bei Blockade des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4 und des programmierten Zelltod-1 (Daten einer klinischen Studie der Phase III).

  • Milchsäure und niedriger lokaler pH-Wert können wichtige T-Zell-Funktionen wie Zytokinproduktion, Proliferation und Lyse beeinträchtigen.
  • Auch intratumorale Hypoxie und Glukose-Depletion sollten als potenzielle Biomarker dieser Klasse beachtet werden (Daten aus einem Mausmodell).

7. Tumorempfänglichkeit für Immuneffektoren: Eine Analyse der Immunotherapieresistenz auf Ebene der Tumorzellsensitivität gegenüber Immuneffektoren ist nützlich, um Patienten zu finden, bei denen die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass sie auf T-Zell-aktivierende Therapien ansprechen.

8. Mikrobiom: Das Mikrobiom des Darms ist ein vielversprechender Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapien.

  • Fäkaltransplantate von menschlichen Non-Respondern auf Responder-Mäuse und die darauf folgende Resistenz gegen die Immuntherapie im Mausmodell zeigen die immunmodulierenden Eigenschaften des Mikrobioms. Hier sind weitere Studien erforderlich.