Encorafenib, Cetuximab und Binimetinib bewähren sich beim metastasierten V600E+ Darmkrebs

  • New England Journal of Medicine

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten. Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten.

Kernbotschaften

Mit einem medianen Gesamtüberleben von 9,0 bzw. 8,4 Monaten profitierten Patienten mit metastasiertem V600E-positivem Darmkrebs von einer Kombinationstherapie aus Encorafenib, Cetuximab +/- Binimetinib. Dabei waren die Nebenwirkungen nicht stärker ausgeprägt als in der Chemotherapie-haltigen Kontrollgruppe.

Hintergrund

Etwa 10 % der Patienten, die an metastasiertem Darmkrebs leiden, tragen die Treibermutation BRAF V600E, die mit einer besonders schlechten Prognose einhergeht. Nach dem Versagen der initialen Therapie beträgt das mediane Gesamtüberleben nur etwa 4 bis 6 Monate. Zwar gibt es mittlerweile Substanzen, die den BRAF-Signalweg ins Visier nehmen, auch die sind jedoch nur begrenzt wirksam, weil die Signalleitung auf dem Umweg über den Epidermalen Wachstumfaktor-Rezeptor (EGFR) reaktiviert werden kann. Hier ging man Hinweisen aus präklinischen und frühen klinischen Studien nach die gezeigt hatten, dass monoklonale Antikörper gegen EGFR zusammen mit Inhibitoren der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) die Antitumoraktivität von BRAF-Inhibitoren verstärken könnten.

Design

In der offenen Phase 3-Studie BEACON CRC wurde der lang wirksame BRAF-Inhibitor Encorafenib zusammen mit dem anti-EGFR-Antikörper Cetuximab mit und ohne zusätzliche Gabe des MAPK-Inhibitors Binimetinib gegeben. 665 Patienten, die nach 1 oder 2 vorherigen Therapie progredient waren, wurden randomisiert auf die Dreifachkombination, auf Encorafenib plus Cetuximab, oder sie erhielten nach Wahl des Studienarztes Cetuximab plus entweder Irinotecan oder FOLFIRI (Kontrollgruppe).

Ergebnisse

  • Beim primären Endpunkt, dem medianen Gesamtüberleben, erreichten die Patienten unter der Dreifachtherapie 9,0 Monate, gegenüber 8,4 Monaten unter Encorafenib plus Cetuximab sowie 5,4 Monaten in der Kontrollgruppe. Dies entsprach einem Chancenverhältnis HR von 0,52 (95%-Konfidenzintervall 0,39 – 0,70) bzw. 0,60 (95%-KI 0,45 – 0,79) mit einem P von jeweils
  • Den Co-primären Endpunkt eines objektiven Ansprechens erreichten unter der Dreifachtherapie 26 % der Patienten. 20 % waren es mit Encorafenib plus Cetuximab und 2 % in der Kontrollgruppe (P jeweils
  • Nebenwirkungen des Schweregrades 3 oder schlimmer erlitten 58 % der Patienten unter der Dreifachkombination, 50 % mit Encorafenib plus Cetuximab, sowie 61 % in der Kontrollgruppe.

Klinische Bedeutung

In ihrer initialen Analyse dieser Studie heben die Autoren das verlängerte Gesamtüberleben unter der Dreifachtherapie hervor, wobei die Kombination aus Encorafenib plus Cetuximab nicht wesentlich schlechter abschnitt. Mit längerer Nachbeobachtung wird sich der relative Nutzen beider Regime besser abschätzen lassen.

Finanzierung: Array BioPharma, Merck KGaA (für Zentren außerhalb Nordamerikas), ONO Pharmaceutical, und Pierre Fabre.