EAS 2022 – Sind Inkretine der Schlüssel zur KVE-Prävention im Zeitalter von Adipositas und Diabetes?

Die Belastung durch Adipositas und Diabetes (Kausik K. Ray, Vereinigtes Königreich)

Bis 2030 dürften 1,35 Milliarden bzw. 573 Millionen Erwachsene übergewichtig bzw. adipös sein. Ein idealer Body-Mass-Index (BMI) im Alter von 35 Jahren verbessert die Lebenserwartung bis zu einem Alter von 70 Jahren, bei Männern wahrscheinlich um 8 Jahre und bei Frauen wahrscheinlich um 4 Jahre. Ein erhöhter BMI trägt auch zu ungünstigen Veränderungen der Lipidparameter und des Blutdrucks (BP) bei.

Zudem ist die Prävalenz von Diabetes weltweit gestiegen und Schätzungen zufolge werden bis 2045 700 Millionen Menschen an Diabetes leiden. Der der Bevölkerung zurechenbare Anteil an kardiovaskulären Todesfällen steigt proportional mit der zunehmenden Prävalenz von Typ-2-Diabetes (T2D). Diabetes-Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung (KVE) verlieren wahrscheinlich im Durchschnitt fast 12 Jahre ihrer Lebenserwartung. Darüber hinaus weisen T2D-Patienten auch nach dem Erhalt einer optimalen Lipid- und Blutdruckkontrolle weiterhin ein erhöhtes KVE-Risiko auf.

Dr. Ray merkt an, dass es dringend erforderlich ist, die Adipositas- und Diabetesprävention in langfristige Strategien zu integrieren.

Das Aufkommen der Inkretintherapien (Mansoor Husain, Kanada)

Dass Diabetes die Atherosklerose beschleunigen kann, ist gut belegt. Inkretintherapien spielen möglicherweise eine Schlüsselrolle bei der Modifikation der Pathogenese der Atherosklerose. Eine Reihe präklinischer Studien, die sich über ein Jahrzehnt erstreckt, zeigte, dass GLP-1-RA und ihre Metaboliten eine anti-ischämische Wirkung vermittelten, das Überleben nach einem Myokardinfarkt verbesserten, die glomeruläre Filtrationsrate und die Natriumausscheidung erhöhten, eine Hypertonie durch die Hemmung der Freisetzung des atrialen natriuretischen Peptids kontrollierten, eine Albuminurie bei Nephropathie-anfälligen Mäusen verringerten, eine Atherosklerose mit geringer Belastung stabilisierten sowie eine Adipositas-induzierte Kardiomyopathie und eine Thrombozyten-induzierte Thrombose verhinderten.

Diese Wirkungen wurden in mechanistischen Humanstudien zu GLP-1-RA nachgewiesen, in denen eine glykämische Kontrolle, eine Lipidkontrolle, ein Gewichtsverlust, eine endotheliale Funktion, eine Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung, eine BP-Kontrolle, entzündungshemmende Wirkungen, antithrombotische Wirkungen, Veränderungen der Plaque-Zusammensetzung, eine Kardioprotektion bei Ischämie und auch eine verbesserte linksventrikuläre Funktion bei Herzinsuffizienz gezeigt wurden.

Kardiovaskuläre Endpunktstudien (cardiovascular outcome trials, CVOT) zu Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren ergaben neutrale Ergebnisse und einige Studien deuteten eher auf ein Gefahrensignal für Herzinsuffizienz hin. Die CVOT zu GLP-1-RA zeigten jedoch eine Verringerung der schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE), mit einem durchschnittlichen Nutzen von etwa 14 %. Es liegen Evidenzen vor, die darauf hinweisen, dass die Verringerung des kardiovaskulären Risikos durch GLP-1-RA möglicherweise unabhängig von Stoffwechselparametern ist.

Zum Abschluss seines Vortrags merkte Dr. Hussain an: „GLP-1-RA haben in vielen Modellsystemen eine direkte Wirkung auf die Gefäßzellen sowie eine direkte entzündungshemmende Wirkung, und zusammen mit diesen Auswirkungen auf das Gewicht, den Blutzucker und den Blutdruck verhindern sie, glaube ich, das Fortschreiten der Atherosklerose.“

Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu Inkretinen (Frederick J. Raal, Südafrika)

Das Hauptziel der Diabetes-Behandlung ist die Prävention mikrovaskulärer Komplikationen und, noch wichtiger, die Prävention makrovaskulärer Komplikationen, darunter KVE, Schlaganfälle und periphere Erkrankungen. Eine Senkung des Spiegels des glykierten Hämoglobins (HbA1C) um ~1 % mit älteren Medikamenten wie Sulfonylharnstoffen, Insulin und Thiazolidindionen hat wahrscheinlich eine triviale Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse. Darüber hinaus stellen eine signifikante Hypoglykämie, eine Gewichtszunahme und eine Herzinsuffizienz ein paar der Risiken dar, die mit diesen älteren Medikamenten verbunden sind. DPP-4-Inhibitoren bieten eine bessere Sicherheit, jedoch keinen kardiovaskulären Nutzen und nur eine moderate Senkung des HbA1C-Spiegels.

CVOT zu neueren Wirkstoffen, darunter GLP-1-RA und Natrium-Glukose-Cotransporter-2(SGLT-2)-Inhibitoren, begannen vor etwa 15 Jahren. Sechs der wichtigsten CVOT zu GLP-1-RA, d. h. die Studien „LEADER“, „ELIXA“, „EXCEL“, „SUSTAIN 6“, „PIONEER 6“ und „REWIND“, zeigten eine signifikante MACE-Reduktion. Eine Metaanalyse der GLP-1-RA-CVOT ergab zudem eine Reduktion der Gesamtmortalität. GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren sind die einzigen beiden Klassen von Antidiabetika, die neben MACE auch positive Auswirkungen auf die chronische Nierenkrankheit vermitteln.

Die jüngsten Leitlinien der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes empfehlen eine viel frühere zusätzliche Verabreichung eines SGLT-2-Inhibitors oder eines GLP-1-RA zu Metformin bei Diabetikern mit nachgewiesener atherosklerotischer KVE oder hohem KVE-Risiko.

Dr. Raal merkt an, dass es in Zukunft interessant wäre, die Ergebnisse von CVOT zu aufkommenden Dualpeptidagonisten oder „Twinkretinen“ zu sehen, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden.