Duchenne: Gentechniker applizieren Mini-Version des menschlichen Dystrophin-Gens

  • JAMA Neurologie

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Mit fortgeschrittenen molekularbiologischen Techniken ist es Forschern gelungen, eine funktionelle Miniversion des menschlichen Dystrophin-Gens zu konstruieren, dessen Beschädigung zur Duchenne´sche Muskeldystrophie (DMD) führt. Verpackt in Adeno-assoziierte Viren wurde das „Mini-Dystrophin“ erfolgreich in die Muskelzellen von 4 Jungen eingeschleust, deren Gehfähigkeit sich im ersten Jahr geringfügig verbessert hat.

Hintergrund

Die Duchenne´sche Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal gebundene Erbkrankheit, deren Inzidenz bei männlichen Neugeborenen auf 1:5000 geschätzt wird. Ursächlich sind Mutationen im außerordentlich langen DMD-Gen, die zur fehlerhaften Produktion des Muskelproteins Dsystrophin führen. Die Folgen sind der Verlust der Gehfähigkeit etwa im Alter zwischen 9 und 14 Jahren und letztlich fatale Atem- und Herzprobleme. Corticosteroide könne diese Entwicklung zwar verlangsamen, aber nicht aufhalten. Derzeit gelten molekularbiologische Therapieansätze wie das Exon-Skipping und der Gentransfer als vielversprechende Methoden, um den Krankheitsverlauf zu beeinflussen.

Design

Offene Studie der Phase 1/2a, für die bislang 4 Jungen im durchschnittlichen Alter von 4,8 Jahren rekrutiert wurden. Sie erhielten eine verkürzte Version des DMD-Gens, die so konstruiert wurde, dass sie mit Bestandteilen eines Adeno-assoziierten Virus per Infusion verabreicht werden konnte und spezifisch in Herzmuskelzellen und jenen der Skelettmuskeln abgelesen wurde. Die noch gehfähigen Patienten erhielten eine einmalige Infusion in eine periphere Beinvene und wurden bei einer geplanten Nachverfolgungszeit von 3 Jahren vorwiegend bezüglich der Sicherheit des Verfahrens untersucht.

Ergebnisse

  • Sicherheit: Insgesamt wurden 53 adverse Ereignisse registriert, die aber allesamt als mild (62 %) oder moderat (32 %) eingestuft wurden. 18 Ereignisse schienen im Zusammenhang mit der Therapie zu stehen, darunter war Erbrechen mit 50 % am häufigsten. 3 Patienten hatten vorrübergehende erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte, die sich aber nach Gabe von Kortikosteroiden normalisierten.
  • Muskelbiopsien ergaben, dass das Micro-Dystrophin in 81,2 % aller Fasern gebildet wurde, mit einer Intensität, die 96 % des natürlichen Wertes entspricht. Die Werte der Kreatinkinase, die ein Marker für die Zerstörungen von Muskelzellen ist, reduzierten sich bei allen 4 Kindern.
  • Auf der Skala „North Star Ambulatory Assessment“, die einen maximalen Wert von 34 Punkten hat, verbesserten sich die Kinder binnen eines Jahres um minimal 2 und maximal 8 Punkte.

Klinische Bedeutung

Hinter der aktuellen Studie verbirgt sich eine bemerkenswerte technische Leistung: Aus dem DMD-Gen, das eine Länge von 2,5 Millionen Basenpaaren hat, wurden 99,8 % herausgekürzt, um es in eine der gebräuchlichen Gen-Fähren verpacken zu können. Zusätzlich wurden Regulationssignale (Promotoren) so verändert, dass dieses Konstrukt spezifisch in den betroffenen Zellen gebildet wird mit einer Intensität, die der natürlichen DMD-Expression sehr nahekommt. Dies legt nahe, so die Autoren, dass die Methode das Potenzial hat,“ klinisch bedeutsame Verbesserungen zu erzielen, die den gegenwärtigen Standards überlegen sind“. Eine wesentlich größere, randomisierte Studie wurde bereits begonnen.

Finanzierung: Sarepta Therapeutics Inc., Nationwide Children’s Foundation, und Parent Project Muscular Dystrophy.