Die Manipulation latenter intrazellulärer HI-Viren per Tat-Genschaltung könnte eine effektive Strategie zur vollständigen Eradikation sein


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  • Das Reservoir von schlummernden HI-Viren in infizierten Zellen ist das Haupthindernis für eine vollständige Eradikation der Viren. Zellen, die schlummernde HI-Viren beherbergen, sind für das Immunsystem nicht zu entdecken.
  • Latenz und Transaktivierung in en infizierten Zellen werden durch den intrazellulären HIV-Tat-Genschaltkreis kontrolliert. Mit Hilfe eines Wahrscheinlichkeitsmodells dieses Schaltkreises habven die Autoren die genauen Mechanismen der zufallsgesteuerten Kontrolle der Latenz und Transaktivierung untersucht.
  • Den Autoren zufolge könnte eine Manipulation des Genschschalters, der die schlummernden HI-Viren zur Vermehrung aktiviert, eine vollständige Eradikation der Viren aus dem menschlichen Organismus bewirken.

Bei der Infektion integriert sich die DNA des HI-Virus in das Wirtsgenom. Der Tat-Genschaltkreis ist ein Schlüsselelement der HIV-DNA, das die HIV-Gen-Transkription und -Aktivierung kontrolliert. Wenn der Schaltkreis aktiviert ist, produziert die infizierte Zelle immer neue Virus-Kopien, die dann benachbarte Zellen infizieren. HIV-spezifische Immun-Effektorzellen töten die infizierten Zellen ab, aber nur, wenn die Zellen ständig neue Virus-Kopien produzieren (der Tat-Genschaltkreis ist an). In Zellen mit schlummernden HI-Viren ist der Tat-Genschaltkreis aus, die HI-Viren ruhen. 

Mit einer gezielten Aktivierung des Tat-Genschaltkreises durch Wirkstoffe oder kleine Moleküle könnte es möglich sein, die Zellen mit schlummernden HI-Viren zur Produktion von Virus-Kopien zu bewegen, um sie so zum Ziel des Immunsystems zu machen.

Ein Verfahren (bekannt als „shock and kill“), das entwickelt wurde, um Zellen mit schlummernden HI-Viren zur Virus-Produktion zu bewegen, hat gemischte Resultate geliefert, meist weil es auf HDAC-Inhibitoren (Hyston-Deacetylasen) basierte, was mit schweren Nebenwirkungen einherging.

Ob der Tat-Genschaltkreis „an“ oder „aus“ ist, hängt vom Zufall ab, der Wechsel von aktiv zu inaktiv kann plötzlich stattfinden, obgleich die Reaktivierung des Schaltkreises ein sehr seltenes Ereignis ist.

Die Autoren entwickelten einen fortschrittlichen Computeralgorithmus, um den Tat-Genschaltkreis unter verschiedenen Bedingungen zu untersuchen; so konnten sie ein Wahrscheinlichkeitsmodell der zellulären Reaktionen erstellen, die die Reaktivierung des Tat-Genschaltkreises beeinflussen, und Wege aufzeigen, um durch Manipulation des Schaltkreises das „Shock- und Kill-Verfahren“ effektiver zu machen. Die Autoren prüften auch eine so genannte „Block- und Lock-Strategie“, bei der Viruspartikel zur Untätigkeit gezwungen werden, indem die Aktivierung des Tat-Genschaltkreises permanent blockiert wird.

Die Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass die Kontrolle schlummernder HI-Viren durch Manipulation des Tat-Genschaltkreises eine effektive therapeutische Strategie zur Eradikation der Infektion sein könnte.

Finanzierung: US Department of Energy, National Institutes of Health; Center for Nonlinear Studies at the Los Alamos National Laboratory