Die Behandlung älterer Patienten mit akuter promyelozytärer Leukämie darf nicht übersehen werden, sagen Experten

  • 17.07.2020

  • Studien – kurz & knapp
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Geschätzt ein Drittel der Patienten mit akuter promyelozytärer Leukämie (APL), die älter als 60 Jahre sind, profitieren dank der Einführung der All-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO) von besseren Prognosen. Allerdings sind für solche Patienten nach wie vor spezielle Behandlungsüberlegungen erforderlich und sie können von den Behandlungsvorteilen nur dann profitieren, wenn die Erkrankung richtig erkannt wird.

In einer kürzlich veröffentlichten Reihe von Empfehlungen erläuterte die International Society of Geriatric Oncology Task Force die neuesten Informationen zur Behandlung von APL bei älteren Patienten. Medscape sprach mit der Hauptautorin des Artikels, Heidi Klepin, MD, MS, Professorin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie an der Wake Forest School of Medicine in Winston Salem, North Carolina. Sie stellte die wichtigsten Punkte heraus, die Kliniker über diesen häufig sehr gut behandelbaren Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML) wissen müssen. Das Interview wurde bezüglich Länge und Verständlichkeit bearbeitet.

Medscape: Wie schneiden die potenziellen Vorteile einer APL-Therapie im Vergleich mit anderen AML-Subtypen bei älteren Personen ab?

Dr. Klepin: Die potenziellen Vorteile der Therapie sind bei APL im Vergleich zu anderen AML-Subtypen drastisch besser. Die Anwendung nicht-chemotherapeutischer Behandlungen mit ATRA und ATO hat die Möglichkeiten für das APL-Management von Grund auf verändert. ATRA + ATO ist mit hohen Remissions- und Heilungsraten assoziiert. Die Möglichkeit einer Heilung mit weniger Toxizität erweitert den klinischen Nutzen für Erwachsene im fortgeschrittenen Alter und, zum Teil, mit Komorbiditäten.

Wie hat sich die Behandlungsstrategie für diese Untergruppe von Patienten mit APL in den letzten Jahren verändert?

Die Behandlungsmöglichkeiten haben sich mit dem Aufkommen von nicht auf Chemotherapeutika basierenden Optionen drastisch verändert. Es könnte erwartet werden, dass die meisten behandelten älteren Erwachsenen Remissionen erreichen, die dauerhaft sind und mit einem geringeren Risiko für schwere Nebenwirkungen während der Behandlung einhergehen. Auch Erwachsene mit Begleiterkrankungen, im fortgeschrittenen Alter und mit einigen funktionellen Einschränkungen könnten von der Behandlung profitieren.

Verändert sich diese Behandlungsstrategie abhängig davon, ob die Patienten als mit niedrigem oder mit hohem Risiko eingestuft werden?

Es fehlen klinische Studien, um die besten Evidenzen für die optimale Behandlung für Erwachsene im Alter von über 70 Jahren bereitzustellen. Jedoch empfiehlt der in diesem Bericht beschriebene Expertenkonsens basierend auf den verfügbaren Daten und Evidenzen, dass ältere Erwachsene unabhängig vom Alter bei einer Erkrankung mit niedrigem Risiko, wenn verfügbar, eine Therapie angeboten bekommen sollten, die auf ATRA plus ATO basiert.

Der optimale Ansatz für Patienten mit einer Erkrankung mit hohem Risiko ist auf Basis der verfügbaren Studien weniger eindeutig. Für fitte ältere Menschen ohne Herzerkrankung ist die Anwendung einer auf einem Einzelwirkstoff basierenden Anthrazyklin-Chemotherapie mit ATRA plus/minus ATO angemessen. Die Behandlung mit ATRA + ATO kann jedoch auch ein gutes Ansprechen mit einem geringeren Risiko für Nebenwirkungen bewirken. Für ältere Patienten mit Hochrisiko-Erkrankung und Komorbidität oder schlechtem Funktionsstatus wird die Anwendung eines nicht-chemotherapeutischen Regimes mit ATRA + ATO bevorzugt.

Welche Rolle spielt Gebrechlichkeit in dieser Population bei der Entscheidungsfindung?

Obwohl gebrechliche ältere Erwachsene in klinischen Studien nicht speziell untersucht wurden, ist es vernünftig, vielen dieser Patienten eine Behandlung mit einem nicht-chemotherapiebasierten Regime anzubieten, insbesondere wenn die Gebrechlichkeit teilweise mit der Krankheitslast zusammenhängt. Gebrechlichkeit ist ein dynamischer Zustand. Eine rasche Einleitung der Therapie kann die Funktion und Symptome verbessern und den Phänotyp Gebrechlichkeit vielleicht auch reversibel werden lassen, wenn diese weitestgehend durch die Krankheitslast bedingt ist.

Welche Rolle spielt die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie bei älteren Patienten mit APL?

Die Konsolidierungstherapie mit ATRA + ATO sollte, wenn verfügbar, für die meisten Patienten als Standard in Betracht gezogen werden, wenngleich die protokollbasierten Behandlungen variieren können. Bei den älteren Erwachsenen, die wegen einer Hochrisikoerkrankung mit einer Chemotherapie + ATRA behandelt wurden, führt die verringerte Anthrazyklin(Chemotherapie)- Exposition während der Konsolidierung zu einem geringeren Mortalitätsrisiko. Eine Erhaltungstherapie ist nicht erforderlich, wenn ATRA + ATO zur Einleitung und Konsolidierung angewendet werden, und auch nicht nach Erreichen einer molekularen Remission.

Welche anderen Patientenfaktoren sollten in die Behandlungsentscheidungen mit einfließen?

In der Praxis können ein höheres Alter, gleichzeitige vorliegende Begleiterkrankungen (insbesondere Herzerkrankungen) und die körperliche Funktion die Behandlungsentscheidungen beeinflussen. In Bezug auf die Erkrankung selbst ist eine hohe Anzahl weißer Blutzellen bei Diagnose, was als mit einem höheren Risiko einhergehend betrachtet wird, maßgeblich für die Wahl der Therapie, insbesondere für fitte ältere Menschen. Eine Herzerkrankung kann aufgrund des Risikos für Nebenwirkungen bestimmte Behandlungsmöglichkeiten einschränken. Die Durchführung einer Anthrazyklin-Chemotherapie ist ganz besonders bei Personen mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, und die Anwendung von ATO kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen und wird bei bestimmten EKG-Befunden nicht durchgeführt.

Spezielle Überlegungen bei älteren Patienten mit APL
 
Wie würden Sie die Einbindung älterer Personen in klinische Studien charakterisieren?

Ältere Menschen sind in klinischen Studien unterrepräsentiert, mit einer sehr eingeschränkten Einbindung von Personen über 75 Jahren. in einigen APL-Studien wurden Personen im oberen Alter ausgeschlossen. Wir sind dafür eingetreten, diese Ausschlüsse aufzuheben.

Gibt es besondere Herausforderungen bei der Diagnose älterer Menschen mit APL?

Das Bild einer APL mit niedrigen Blutwerten kann bei der Betrachtung der Routinelaborbefunde dem anderer AML-Formen oder dem eines myelodysplastischen Syndroms gleichen. Falls nicht schnell zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden, wird die Diagnose übersehen, ebenso wie die Möglichkeit einer wirksamen Behandlung. Eine rasche Diagnose ist bei dieser Erkrankung essenziell.

Gibt es altersbedingte Unterschiede bei der Präsentation von APL?

Es gibt keine Daten, die eine aggressivere APL-Biologie bei älteren Menschen unterstützen.

Wie beeinflusst das Alter die Ergebnisse von Patienten mit APL?

Obwohl sich die Ergebnisse bei einer APL gebessert haben, hat sich der Unterschied im Überleben zwischen den Altersgruppen in den letzten Jahren nicht verringert, und das Ausmaß der Verbesserung beim Überleben älterer Patienten liegt immer noch hinter dem jüngerer Patienten zurück. Ein höheres Alter ist zudem mit schlechteren Ergebnissen assoziiert, die weitestgehend durch erhöhte Raten frühzeitiger Todesfälle bedingt sind, sowie mit höheren Infektionsraten und Multiorganversagen, die zu einem verringerten Gesamtüberleben führen.

Wie wichtig ist eine geriatrische Untersuchung bei älteren Patienten mit APL? Welche Rolle spielt diese bei der Behandlung?

Es liegen keine Daten zur Durchführung einer geriatrischen Untersuchung speziell bei APL vor, obwohl eine geriatrische Untersuchung für ältere Erwachsene, die neu mit einer Chemotherapie beginnen, im Allgemeinen empfohlen wird. Eine geriatrische Untersuchung kann dabei helfen, herauszufinden, wer fit genug ist, um wie ein jüngerer Patient behandelt zu werden, was die größten Auswirkungen für diejenigen mit einer Hochrisiko-Erkrankung hat, bei denen zusätzlich eine Chemotherapie durchgeführt werden würde.

Eine geriatrische Untersuchung kann auch dadurch eine wichtige Rolle bei der Behandlung spielen, dass Schwachstellen identifiziert werden, die berücksichtigt werden könnten, um Komplikationen während der Behandlung zu minimieren, ganz unabhängig von der Art der verabreichten Behandlung. Ein Beispiel wäre die Feststellung und der Umgang mit einer Multimedikation (üblicherweise definiert als ≥ 5 Medikamente). Eine Herausforderung bei der Behandlung älterer Patienten ist die Anwendung mehrerer Begleitmedikamente. Eine Multimedikation kommt bei älteren Patienten mit Krebs häufig vor. Bei älteren Erwachsenen erhöht jedes neue Medikament das Risiko für unerwünschte Arzneimittelereignisse um 10 %. Medikamente, die häufig für die Behandlung von APL eingesetzt werden, wie etwa ATRA und ATO, haben viele potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen, die vor und während der Behandlung sorgfältig von einem Apotheker überprüft werden müssen. Zur Risikominimierung sollten Medikamente, die während der Behandlung von APL nicht wesentlich sind, unter ärztlicher Überwachung abgesetzt oder in der Dosis reduziert werden („Deprescribing“). 

Was ist ein Differenzierungssyndrom? Welche Rolle scheint das Alter bei dessen Entwicklung und den Behandlungsstrategien zu spielen?

Das Differenzierungssyndrom ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die bei Patienten mit APL auftreten kann, die mit bestimmten Wirkstoffen gegen Krebs behandelt wurden. Es tritt normalerweise innerhalb von einer oder zwei Wochen nach Behandlungsbeginn auf und wird durch eine starke, rasche Freisetzung von Zytokinen (Immunsubstanzen) aus Leukämiezellen verursacht. Die häufigsten Symptome umfassen Fieber; Husten; Kurzatmigkeit; Gewichtszunahme; Schwellung der Arme, Beine und des Halses; Flüssigkeitsansammlungen um Herz und Lunge; niedriger Blutdruck und Nierenversagen. Das Differenzierungssyndrom kann lebensbedrohlich sein, wenn es nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.

Einige Evidenzen deuten darauf hin, dass ältere Erwachsene ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Differenzierungssyndroms tragen und dieses mit geringerer Wahrscheinlichkeit tolerieren können. Ein Risikofaktor ist eine Nierenfunktionsstörung, die bei älteren Erwachsenen häufiger auftritt.

Es ist nicht gewiss, ob die Behandlung je nach Alter unterschiedlich gehandhabt werden sollte, Wachsamkeit ist jedoch entscheidend. Bei Hochrisikopatienten (hohe Zahlen weißer Blutkörperchen oder Nierenerkrankung) wird die prophylaktische Steroidgabe in Erwägung gezogen. Die Behandlung des Differenzierungssyndroms umfasst die rasche Anwendung von Steroiden.

Sieht die Behandlung von Infektionen bei älteren Menschen mit APL anders aus?

Es gibt keine eindeutigen Daten, die eine andere Behandlung zur Infektionsprävention bei älteren Erwachsenen unterstützen. Dennoch können präventive Antibiotika in Erwägung gezogen werden, da ältere Erwachsene ein höheres Risiko für infektiöse Komplikationen tragen. Arzneimittelwechselwirkungen müssen in diesem Zusammenhang jedoch sorgfältig bedacht werden.

Anleitung für Ärzte zu einer besseren Behandlung von APL
 
Warum haben Sie sich jetzt entschieden, diese Empfehlungen zu formulieren?

Angesichts der Verfügbarkeit wirksamer, nicht-chemotherapeutischer Therapien und der großen Unterschiede zwischen den zu erwartenden Ergebnissen bei APL und anderen Formen akuter Leukämie in dieser Population ist es besonders wichtig, die Aufmerksamkeit auf die Behandlung älterer Erwachsener mit APL zu lenken. Diese Diagnose sollte nicht übersehen werden. Des Weiteren unterstreichen wir, wie wichtig es ist, ältere Menschen in Studien einzuschließen, um die besten Evidenzen für die Auswahl der Behandlung und unterstützende Therapiemaßnahmen zur Verfügung zu haben.

Worin sehen Sie den Einfluss dieser Empfehlungen auf die klinische Praxis?

Wir möchten herausstellen, dass ein fortgeschrittenes Alter eine Behandlung nicht ausschließen sollte, was einen bedeutenden Nutzen für die Aussicht auf eine Remission und die gewonnene wertvolle Zeit haben kann.

Wir hoffen, dass diese Empfehlungen eine nutzenbringende Grundlage zur Behandlung älterer Menschen darstellen, insbesondere durch Konsolidierung von Informationen, die der Behandlung von Patienten über 75 Jahren zugrunde gelegt werden und bei der Entscheidungsfindung zusammen mit den Patienten eine optimale Einschätzung bezüglich Nebenwirkungen und Nutzen ermöglichen können. Wir hoffen auch, dass diese Empfehlungen genutzt werden, um Ärzte auf die Bedeutung des Ausschauhaltens nach dieser Diagnose bei unseren älteren Patienten hinzuweisen.

Von einem praktischen Standpunkt aus gesehen wird es wichtig sein, dass diese Informationen zu jenen Ärzten gelangen, die die Überweisungen an Onkologen ausstellen, also auch zu Hausärzten und Notfallmedizinern, um eine zeitnahe diagnostische Abklärung sicherzustellen. Behandlungsentscheidungen können erst dann getroffen werden, wenn die Diagnose gestellt wurde, und Zeit ist bei dieser Erkrankung entscheidend.

Dr. Klepin hat eine Funktion als Beraterin für Genentech und Pfizer offengelegt und erstellt Beiträge für UpToDate.

Der Artikel wurde ursprünglich auf Medscape.com veröffentlicht.