Diastolische Herzinsuffizienz: Kein Wirksamkeitsbeleg für Sacubitril/Valsartan

  • New England Journal of Medicine

  • von Dr. med. Thomas Kron
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Das Kombinationspräparat Sacubitril plus Valsartan, ein Neprilysin-Hemmer und ein Sartan (ARNI), hat in einer kontrollierten Studie mit Patienten, die eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurfleistung hatten, den primären kombinierten Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht. 

Hintergrund

Bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz hat sich das Kombinationspräparat aus Sacubitril plus Valsartan als signifikant wirksam erwiesen. In der kontrollierten Studie PARADIGM-HF, die 2014 beim Kongress der Europäischen Kardiologen-Gesellschaft in Barcelona präsentiert wurde und zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ erschien, wurden mit dem Kombinationspräparat alle wichtigen Wirksamkeitsendpunkte erreicht, und zwar auch in allen Subgruppen, ohne dass relevante Sicherheitsprobleme auffielen. Der Gedanke lag daher nahe, das neue Präparat auch bei Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz zu erproben. Dies ist dann in der PARAGON-Studie geschehen. 

Design

An der Studie nahmen 4822 Patienten (Durchschnittsalter knapp 73 Jahre, Frauenanteil rund 52 Prozent) mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II bis IV und einer Ejektionsfraktion von mindestens 45 Prozent  teil. Sie erhielten entweder das Kombinationspräparat (Zieldosis 97 mg für Sacubitril  und 103 mg Valsartan zweimal täglich) oder nur Valsartan (Zieldosis 160 mg zweimal täglich). Primärer Endpunkt war die Kombination von allen Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingter Tod. 

Hauptergebnisse

  • In der ARNI-Gruppe traten bei 526 Patienten insgesamt 894 primäre Endpunkt-Ereignisse auf, in der Valsartan-Gruppe waren es 1009 Ereignisse bei 557 Patienten. Die Raten bezogen auf 100 Patienten-Jahren betrugen 12,8 (ARNI) und 14,6 (Valsartan). Die Berechnungen ergaben ein Raten-Verhältnis (rate ratio) von 0,87 (95% CI 0,75 bis 1,01; P=0,06).
  • Die Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle betrug in der ARNI-Gruppe 8,5 Prozent, in der Sartan-Gruppe 8,9 Prozent (HR 0,95, 95% CI 0,79 - 1,16). Das Raten-Verhältnis bei den Gesamt-Hospitalisierungen betrug 0,85  (95% CI 0,79 - 1,16). 
  • Das NYHA-Stadium verbesserte sich bei 15,0 Prozent der ARNI-Patienten und bei 12,6 Prozent der Sartan-Patienten (odds ratio 1,45; 95% CI 1,13 -1,86); die Nierenfunktion (beurteilt anhand mehrerer Einzelparameter wie etwa tödliches Nierenversagen) verschlechterte sich bei 1,4% und 2,7% (hazard ratio 0,50; 95% CI 0,33 - 0,77). 
  • Die Inzidenz von Hypotonien und Angioödemen war in der ARNI-Gruppe häufiger, Hyperkaliämien waren dagegen seltener als in der Valsartan-Gruppe. Bei keinem Angioödem-Patienten war diese Komplikation lebensbedrohlich.
  • Subgruppen von Patienten sprachen unterschiedlich an. Bei Frauen und Patienten mit nur leicht eingeschränkter Auswurfleistung ergab die Analyse einen statistisch signifikanten Nutzen der ARNI-Therapie. Sobetrug das Raten-Verhältnis bei zum Beispiel den Frauen 0,73 (0,59−0,0).

Klinische Bedeutung

Da die Therapie mit dem ARNI den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht hat, liefert diese Studie kein ausreichendes Argument für eine Änderung bestehender Leitlinien und der momentanen Therapie von Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz.  Allerdings könnte das heterogene Ansprechen unterschiedlicher Patienten-Gruppen dazu anregen, in weiteren Studien zu untersuchen, ob bestimmte Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz nicht doch von der Kombitherapie mit dem ARNI profitieren könnten. 

Finanzierung Novartis