CROI 2020 – Zusammenfassung der Experteninformationen zu COVID-19


  • Ana ŠARIĆ
  • Conference Reports
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Virologie

  • Der Erreger der Coronavirus-Erkrankung COVID-19 ist SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).
  • In der Familie von 7 menschlichen Coronaviren verursachen 4 leichte Erkrankungen (z. B. Erkältung) und 3 können tödliche Erkrankungen beim Menschen verursachen.
  • Es besteht eine lange Geschichte der artübergreifenden Übertragung von Coronaviren, die vor etwa 800 Jahren begann und von Fledermäusen oder anderen tierischen Ursprüngen hervorging und sich im 21. Jahrhundert beschleunigte (4 Ausbrüche in den letzten 16 Jahren).

 

  • 4 große Ausbrüche im 21. Jahrhundert, von denen 3 durch Coronaviren verursacht wurden:

SARS-CoV 2003

H1N1 2009

MERS-CoV 2012

SARS-CoV 2 2019

  • Evolutionsmotor des Coronavirus:

- Die Genauigkeit der Replikationseffizienz kann aufgrund von Umgebungsveränderungen wechseln. Hohe RNA-Rekombinationsraten ermöglichen eine hohe Mutationsrate und eine schnelle Entwicklung von Coronaviren.

- Die Plastizität des Oberflächenglykoproteins toleriert hohe Mutationsraten, die den Wirtsbereich und die Virusübertragbarkeit beeinflussen.

 

  • Zwei mögliche Übertragungswege gibt es für die Entstehung von SARS-CoV (2003): 
    • von Fledermäuse zu Menschen zu Zibetkatzen.
    •  Alternative: Fledermäuse zu Zibetkatzen zu Menschen.
  • Fledermausarten beherbergen ein riesiges Reservoir an Coronavirusstämmen mit hohem Risiko, da sie menschliche Rezeptoren zum Andocken und Eindringen der Viren verwenden können und sich in primären menschlichen Atemwegsepithelzellen replizieren können.
  • Gegenüber dem ursprünglichen SARS-CoV, der 2003 aufgetreten ist, gibt es in Fledermäusen einen großen heterogenen Pool an CoV-Stämmen mit hohen Spike-Glykoprotein-Variation von 0 % bis 35 %.
  • SARS-CoV 2 2019 weist eine genetische Variation von etwa 23 % Spike-Glykoprotein gegenüber SARS-CoV 2003 auf.
  • Sowohl SARS-CoV als auch SARS-CoV 2 nutzen S-Glykoproteine-vermittelte  humane ACE 2 -Rezeptoren, um in die menschliche Zelle einzudringen.
  • Merkmale von CoV Hochrisikostämmen:
    • Verwenden den hACE 2-Rezeptor als Andockstation für den Eintritt in menschliche Zellen.
    • Wachsen in primären menschlichen epithelialen Atemwegszellen.
    • Verursachen das akute Atemnotsyndrom (ARDS).
    • Sind bei Patienten mit altersbedingten Komorbiditäten schwerwiegender.
    • Bestehende Immuntherapeutika, wenn > 10 % Spike-Glykoprotein-Variation – Medikamente, die gegen SARS-CoV entwickelt wurden, haben wahrscheinlich eine eingeschränkte Verwendbarkeit gegen SARS-CoV-2

Epidemiologie

  • Verteilung von Fallberichten - Zu Beginn der Epidemie war die Verbreitung von COVID-19 hauptsächlich auf China beschränkt.
  • Vor Januar 2020: Die meisten frühen Fälle betrafen den Huanan-Fischmarkt in der chinesischen Provinz Wuhan.
  • Im Jahr 2020: Die Fälle breiteten sich rasch auf Personen aus, bei denen keine Exposition zu diesem Markt bekannt waren.
  • Mitte Januar 2020: COVID wurde in fast allen Provinzen auf dem chinesischen Festland bestätigt.
  • 25. Februar: Fälle außerhalb Chinas übersteigen die innerhalb Chinas gemeldeten Fälle.
  • 4. März: Todesfälle außerhalb Chinas übersteigen die in China gemeldeten Todesfälle.

Pathogenese und Symptome:

  • Überwiegendes Symptom: Fieber
  • > 80 % der Patienten entwickeln während der Erkrankung Fieber, auch wenn die Prävalenz für Fieber im Früstadium geringer ist (nur 44 % der Patienten).
  • 50 % der Patienten entwickeln einen Husten.
  • 25 % der Patienten entwickeln Myalgie / Arthralgie.
  • Ein kleiner Teil entwickelt Kopfschmerzen oder Durchfall (bei einigen Patienten gehen GI-Störungen Husten und Fieber voraus).
  • Keine Untergruppe von Symptomen kann zuverlässig zwischen anderen Viruserkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel Influenza, unterscheiden.
  • Mittlere Inkubationszeit 4-6 Tage (max. 2-14 Tage).
  • Die meisten Menschen werden sich bei adäquater Betreuung erholen.
  • Bei Patienten, die eine weitere Erkrankung entwickeln, können folgende Komplikationen auftreten: Lungenentzündung, Atemversagen, Multiorgan-Versagen.
  • Die Haupttodesursache für MERS-CoV, SARS-CoV und SARS-CoV-2: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) - Lungenerkrankung im Endstadium mit einer Sterblichkeitsrate von 30 % - Todesursachen: Hypoxie, Sauerstoffmangel, Organversagen.
  • Das Virus zerstört die Zellauskleidung der Alveolen, sodass Flüssigkeit die interstitielle Barriere passiert und die Alveolen füllen kann, was zu Lungenödemen und Ertrinken führt.
  • Fortschreiten der Krankheit: Lungenfibrose - Während des Reparaturprozesses werden Fibroblasten in Mehrfachschichten zwischen Alveolen und Kapillarbett abgelegt, um eine Sauerstoffdiffusion zu verhindern, die zum Ersticken führt.

Verteilung der COVID-19-Krankheit in Bezug auf: ALTER

  • Die meisten Patienten waren Erwachsene mittleren Alters (die auch einen Großteil der Allgemeinbevölkerung ausmachen).
  • Begrenzte Infektionen bei Kindern - können gleichermaßen anfällig für COVID-19 sein, und Daten können eine Unterberichterstattung über pädiatrische Infektionen darstellen, wobei Kinder eine mildere Krankheit aufweisen als Erwachsene und daher nicht als COVID-19 registriert werden.
  • Erwachsene über 60 Jahre leiden an einer signifikant schwereren Krankheit und sterben häufiger (Todesfallrate (CFR) - in der Grafik orange dargestellt).

  • Die genauen CFR-Zahlen hängen von mehreren Faktoren ab, zum Beispiel dem geografischen Standort und dem lokalen Gesundheitssystem, der Patientengruppe die von der Erkrankung betroffenen ist, der Anzahl der getesteten Personen usw.

  • Die erkrankten Menschen mit dem höchsten Todesrisiko werden zuerst getestet. Je mehr Menschen mit einem weniger schweren Krankheitsverlauf getestet werden, umso stärker sinkt die Sterblichkeitsrate. Eine Reihe von Todesfällen hängt auch davon ab, wie gut die Krankheit erkannt und behandelt wird.
  • Unter Berücksichtigung all dieser Faktoren liegt die derzeitige COVID-19-bedingte CFR-Schätzung, zwischen 0,5 % und 3,5 %.
  •  Im Vergleich dazu beträgt die saisonale Influenza-bedingte CFR 0,1 % - COVID-19 könnte 5- bis 35-mal tödlicher sein als saisonale Influenza.
  • Risikogruppen: Personen mit Komorbiditäten und fortgeschrittenem Alter, CFR > 5 %.
  • Immungeschwächte Patienten: Keine Daten (aber Patienten mit niedriger CD4-Werten und Patienten ohne anti-virale Supressionstherapien haben möglicherweise ein höheres Risiko).

Übertragung

  • Vorwiegend: Sekrettröpfchen in der Luft oder auf Oberflächen; Die Virusausscheidung ist zu Beginn der Symptome am höchsten. 
  • Möglich: Übertragung von präsymptomatischen oder asymptomatischen Infizierten.
  • Unwahrscheinlich: Stuhl - nur ein Bericht über replikationskompetente Viren, die aus Kot kultiviert wurden.
  • Noch nicht beobachtet: Perinatale Übertragung.
  • Krankenhäuser sind Epizentren für die Expansion der Erkrankung.
  • Eine Ausbreitung auf die Gemeinschaft, aufgrund asymptomatischer Fälle, ist häufig und lässt SARS-CoV 2 schwerer eindämmen als SARS CoV.

 

Diagnostik

  • Ein PCR-basierter Test kann COVID-19 aus klinischen Proben der Atemwege und des Serums diagnostizieren.

Therapeutische Entwicklung

  • Keine zugelassenen Medikamente, Immuntherapeutika oder Impfstoffe gegen eine Gruppe von 2b-Coronaviren.
  • 261 gemeldete klinische Studien für COVID-19 im WHO Register für klinische Studien (Stand 3. März 2020).

1. Impfstoffe und Impfkomplikationen:

  • Impfstoffplattformtechnologien werden von Forschungszentren aus eingesetzt - die Zeit, die für die erste Injektion von Impfstoffen gegen neu auftretende Krankheiten benötigt wird:

  • Die Impfstoffeffizienz in älteren Bevölkerungsgruppen kann die Leistung beeinträchtigen.
  • Ein auf einen bestimmten Virusserotyp zugeschnittener Impfstoff bietet keinen Schutz vor variableren Virusstämmen.
  • Der ursprüngliche DIV SARS CoV-Impfstoff und der adjuvante S-Glykoprotein-Impfstoff verursachten eine Th2-Immunpathologie, die die Pathologie der Krankheit bei Tieren tatsächlich erhöht.

2. Experimentelle Medikamente:

  • Remdesivir-Ribonuklease-Inhibitoren induzieren während der RNA-Synthese einen Kettenabbruch, hemmen die Replikation in der Zellkultur und wirken gegen eine Reihe von CoV:
  • Wirksam in CoV-Tiermodellen (Mäuse, Primaten).
  • Klinische Tests von Remdesivir auf COVID-19 wurden in 3 kontrollierten Studien bei Krankenhauspatienten eingeleitet, wobei 2 weitere Studien auf die Aufnahme von Patienten warten.
  • EIDD 1931, ein weiterer Ribonuklease-Inhibitor, der von der FDA geprüft wird.
  • Lopinavir / Ritonavir (Proteasehemmer) zur HIV-Prävention und -Behandlung, das als Prüfpräparat für andere CoV verwendet wird.
  • Breitbandige anti-retrovirale Medikamente.

3. Monoklonale Antikörper werden isoliert und getestet.

Kontrollieren des Ausbruchs!

  • Nichtpharmazeutische Interventionen konzentrieren sich auf soziale Distanzierung und können zu Hause, in der Schule, bei der Arbeit und bei Versammlungen angewendet werden.
  • Vermeidung von engem Kontakt mit kranken Menschen und keine Berührungen des Gesichtes.
  • Waschen der Hände für 20 Sekunden mit Wasser und Seife - dies ist eine bessere Option als Handdesinfektionsgel (Verwendung falls keine Seife verfügbar ist).

Expertenkommentar:

„SARS ist ein fataler Virus. SARS 2 ist auch ein fataler Virus. Es gibt mindestens 1300 verschiedene Fledermausarten auf unserem Planeten und wir haben nur etwa 50 bis 75 Arten auf das Vorhandensein von Coronaviren untersucht. Die meisten Leute denken, dass die ursprüngliche SARS-Variante von 2003 immer noch in Fledermäusen zirkuliert und auf ihren Moment wartet. “

„Daten deuten darauf hin, dass Fledermäuse in ihren Winterlagern zusammengedrängt und so in der Population Virus-Generalisten entstehen können, die ACE 2-Rezeptororthologe für verschiedene Fledermausarten verwenden können. So ist die zoonotische Population mit vorprogrammierten Viren besiedelt, die für die Verwendung mehrerer Fledermaus-ACS-2-Rezeptoren entwickelt wurden. Einige von ihnen können zufällig direkt den menschlichen Wirt verwenden. Sie benötigen diesen massiven mutationsgetriebenen Anpassungsprozess also nicht, um die Infektion auszulösen. In einigen Fällen können diese Viren direkt epidemisch wirken. “

                                                - Ralph S. Baric, PhD, University of North Carolina