COVID-19: Wohl nie zuvor hat die klinische Forschung so schnell auf eine neue Bedrohung reagiert


  • Editorial
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Die weltweite Bedrohung durch SARS-CoV-2 hat die internationale Forschergemeinde mobilisiert. Seit dem Dezember 2019 sind mehr als 1700 wissenschaftliche Artikel in der Datenbank PubMed erschienen. Das Register der US-Zulassungsbehörde FDA listet 220 Studien, und das Register der Weltgesundheitsorganisation WHO sogar fast 700. Mehrere vorläufige Ansätze haben sich bereits herauskristallisiert und basieren auf dem Wissen zu bekannten Coronaviren (SARS, MERS) und anderen RNA-Viren (Influenza, HCV, Ebola etc.). Eilig durchgeführte Genomsequenzierungen und die Modellierung struktureller viraler Proteine haben es außerdem ermöglicht, eine Liste potenziell wirksamer und bereits verfügbarer Arzneistoffe aufzustellen („Drug repurposing“).

Laufende Studien weltweit

Das international Register der WHO für klinische Studien enthält aktuell 381 interventionelle Studien zu SARS-CoV-2, darunter 8 Studien der Phase 1, 3 der Phasen 1/2, 23 der Phase 2, 9 der Phase 2/3, und 15 der Phase 3. In Europe wurden bis zum 20. März 160 randomisierte klinische Studien identifiziert, 56 davon sind kontrollierte Studien mit zielgerichteten Behandlungen. Gemäß einer Studie des Centre for Research in Epidemiology and Statistics (CRESS), sind die häufigsten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen in diesen Studien Oseltamivir alleine oder in Kombination mit Ritonavir, Lopinavir-Ritonavir, Remdesivir, Baloxavirmarboxil, Tocilizumab und Umifenovir.

In Frankreich hat man schnell eigene Forschungen begonnen, die zumeist durch das REACT-Konsortium (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases) durchgeführt und vom Nationalen Institut für Gesundheit und Medizinische Forschung (INSERM) koordiniert werden. REACT war im Jahr 2014 geschaffen worden, um auf neuartige Infektionskrankheiten schnell reagieren zu können. Zum 20. März hatte das Konsortium 20 Forschungsprojekte ausgewählt, darunter 3 auf dem Gebiet der Epidemiologie, 7 Projekte zur Grundlagenforschung sowie 4 weitere aus dem Bereich der Geistes- und Sozialwissenschaften.

Die 5 übrigen Studien zielen auf ein besseres Verständnis des viralen Verbreitung („shedding“), auf biologische und klinische Reaktionen, auf die Entwicklung von Serumtests, sowie die Identifikation therapeutischer Ansätze wie Impfstoffe und den Einsatz von bereits in andren Indikationen zugelassenen Arzneien.

Das jüngste Projekt ist die Discovery-Studie, bei der die Wirksamkeit von zusätzlich verabreichtem Remdesivir, Lopinavir-Ritonavir alleine oder in Kombination mit Beta-interferon, und Hydroxychloroquin gegenüber der Standardbehandlung bei schwer erkrankten Patienten mit COVID-19 evaluiert wird. Mit einer Gesamtzahl von 3200 Patienten wird Discovery das europäische Gegenstück zu dem von der WHO gestarteten "Mega-Trial" mit den gleichen Wirkstoffen sein.

Vom Virus...

Die Sequenzierung des viralen Genoms hat eine Homologie von 79 % zwischen SARS-CoV-2 and SARS-CoV-1 ergeben, wobei einige wichtige Elemente sich bei beiden Coronaviren stark ähneln. Dazu gehören die RNA-abhängige RNA-Polymerase, die an der Replikation beteiligten viralen Proteasen C3CLpro und PLpro, sowie das „Stachel-Glykoprotein“ Spike S für den Eintritt des Virus in die Zelle. Auf dieser Basis werden verschiedene Strategien erwogen:

- Inhibition des Virus-Eintritts in die Zellen:

Das Spike S-Protein auf der Virusoberfläche bindet an die zellulären ACE2-Rezeptoren mithilfe der zellulären Protease TMPRSS211. Anschließend gelangt SARS-CoV-2 auf dem Weg der Endozytose in die Zelle.

Diesem Schritt wirken mehrere Moleküle entgegen: Choloroquin, Hydroxychloroquin und Baricitinib inhibieren die Endozytose, und Camostat – ein in Japan zu Behandlung der chronischen Pankreatitis zugelassener Wirkstoff – ist ein Antagonist des TMPRSS211-Proteins.

Umifenovir, ist ein antiviraler Wirkstoff, der in Russland und China eingesetzt wird, und derzeit ebenfalls Gegenstand klinischer Studien ist. Erste vorläufige Ergebnisse sind allerdings nicht eindeutig. Kürzlich wurde auch das Molekül CD147 als Transmembran-Rezeptor identifiziert, der beim Eintritt des Virus involviert ist. Ein monoklonaler Antikörper – Meplazumab – der dies verhindern soll, wird derzeit in China in klinischen Studien getestet und hat bereits vielversprechende vorläufige Daten geliefert.

- Inhibition der RNA-Polymerase:

Diese essentielle Komponente der viralen Replikation ist Ziel mehrerer Wirkstoffe: Remdesivir (ein Nukleotid-Analogon), das bereits gegen SARS und MERS-CoV-verwandete Erkrankungen, gegen Ebola und verschiedenen Betacoronaviren untersucht wurde, ist ein logischer Kandidat in mehreren Studien. Favipiravir, ein Pyrazincarboxamid, das ursprünglich in Japan zur Behandlung der Influenza zugelassen wurde, hat inzwischen breite Aktivität gegen RNA-Viren gezeigt. Erste Daten einer offenen, nicht-randomisierten chinesischen Studie legen nahe, dass dieses Molekül wirksamer sein könnte als die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir. Favipiravir wurde deshalb in China als erste COVID-19-spezifische Arznei zugelassen. Andere anti-retrovirale Substanzen wie das Nukleosid-Analogon Ribavirin werden ebenfalls untersucht.

- Inhibition der Proteasen: 

Auch Proteasen sind unabdingbar für die Replikation von SARS-CoV-2. Trotz kürzlich veröffentlichter enttäuschender Resultate wird die gegen das HI-Virus wirksame Kombination Lopinavir-Ritonavir weiterhin untersucht. Weitere Anti-HIV-Wirkstoffe in Erprobung sind die Kombinationstherapien Darunavir-Cobicistat und Atazanavir-Ritonavir, sowie Danoprevir. Schließlich werden auf dem Weg des „drug repurposing” die Influenza-Arzneien Oseltamivir and Baloxavirmarboxil in klinischen Studien erprobt, sowie IgG1 MHAA4549A.

... bis zur Entzündung

Infektionen mit COVID-19 sind mit erhöhten Spiegeln bestimmter Zytokine und Chemokine assoziiert, beispielsweise IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, IFNγ und TNFα. Bei schweren Fällen von COVID-19 wurden erhöhte Konzentrationen von IL-6, IL-10, TNFα oder IP-10 nachgewiesen. Diese Entzündungsreaktionen tragen zur Schwere der Krankheit bei, sodass recht schnell monoklonale Antikörper wie Tocilizumab oder Sarilumab (Anti-IL-6), Adalimumab (Anti-TNFα), und Ixekizumab (Anti-IL-17), sowohl bei schweren als auch weniger schweren Formen der Krankheit erprobt wurden.

Ebenso wurden Interferone (IFNα1b, IFNα2b, IFNβ1b) erprobt. Sie sind bereits seit längerem bekannt dafür, dass sie die Replikation von Viren stören, was sie auch in diesem Zusammenhang zu interessanten Kandidaten macht. In Canada zielt eine klinische Studie mit Colchicin darauf ab, den Zytokin-Sturm zu dämpfen, den man bei schweren Verläufen von COVID-19 beobachtet hat. Baricitinib (anti-JAK) könnte die Produktion von Zytokinen und den Eintritt des Virus in die Zellen beeinflussen. Schließlich werden auch Checkpoint-Inhibitoren (Camrelizumab, CD24Fc) and Immunsuppressiva (Pirfenidon, Fingolimod) in verschiedenen klinischen Studien untersucht.

Gemäß einer aktuellen Veröffentlichung könnten 69 bereits existierende, von der FDA zugelassene Arzneien sowie weitere Kandidaten in klinischen und vorklinischen Studien erprobt werden. In der Zwischenzeit wird aber international an Forschungseinrichtungen auch an neuen antiviralen Substanzen gegen Proteasen oder die RNA-Polymerase gearbeitet. Zu den eher experimentellen Strategien, die verfolgt werden, gehören interferierende RNAs. Sie sollen mit spezifischen Boten-RNAs interagieren, und dadurch die Übersetzung in Eiweiße verhindern, die für das Virus kritisch sind.

Aussicht auf Impfstoffe?

Das Oberflächen-“Stachelprotein” S ist der wichtigste Auslöser einer Immunantwort in Studien zu SARS-CoV-1, und daher auch das Hauptziel der Impfstoffentwicklung. Drei Vakzine sind bereits in klinischen Studien:

- Die mRNA-1273-Vakzine ist eine der ersten, die in den USA das Stadium der klinischen Prüfung erreicht hat. Hier wird eine Boten-RNA verabreicht, die zur Produktion des “Stachelproteins” S  führen und dadurch eine Immunität hervorrufen soll. Die Phase-1-Studie begann Ende Februar und wird voraussichtlich bis zum Juni dauern. Geprüft wird die Sicherheit und Immunogenität bei voraussichtlich 45 Patienten, die eine von drei verschiedenen Dosierungen erhalten sollten. Die Herstellerfirma lies verlautbaren, dass ein Impfstoff wohl nicht vor dem Ablauf von 12 – 18 Monaten verfügbar sein wird, dass aber Einzelpersonen, auch aus dem Gesundheitswesen, sie möglicherweise schon im Herbst 2020 erhalten könnten.

- In Großbritannien wird in einer, von der Oxford-Universität geleiteten Studie der Phase 1/2 die Sicherheit und Wirksamkeit einer Vakzine getestet, bei der ein rekombinantes Adenovirus mit dem Gen für das SARS-CoV-2 S-Glykoprotein ausgestattet wurde. Es sollen dafür 510 Erwachsene rekrutiert werden, die in 5 Gruppen (3 aktiv, 2 Placebo) aufgeteilt und 12 Monate lang nachverfolgt werden sollen. Ein zweiter Impfstoff mit dem gleichen Vektor und dem gleichen Zielmolekül hat in China ebenfalls die Phase 1 erreicht. Mit der Rekrutierung wurde bereits begonnen; Sicherheit und Wirksamkeit sollen hier über einen Zeitraum von 6 Monaten nachbeobachtet werden.

Ebenfalls in China evaluiert ein Forschungsinstitut zwei verschiedene Vorgehensweisen, die beide die Aktivierung SARS-CoV-2-spezifischer T-Lymphozyten zum Ziel haben. Die erste Studie basiert auf der Präsentation künstlicher Antigene, bei der zweiten Studie soll ein effizientes Vektorsystem auf Basis von modifizierten Lentiviren die viralen Gene transportieren.

Weitere Kandidaten, die in den nächsten Wochen das Stadium klinischer Versuche erreichen sollen, sind der DNA-basierte Impfstoff INO-4800, die als Boten-RNA verabreichte Vakzine BNT162 (soll ab Ende April getestet werden), und eine Subunit-Vakzine (im Mai). Nach Angaben der WHO sind etwa 40 weitere Impfstoffe noch in der prä-klinischen Entwicklung.

Plasma-Transfusion als letzter Ausweg?

In China und den USA laufen bereits Studien, bei denen schwerstkranke Patienten das Plasma von Personen erhalten, die nach einer Infektion wieder genesen sind. Die FDA hat dafür eine Ausnahmegenehmigung erteilt. Die ermutigenden Resultate, die bei einer nicht kontrollierten Fallserie von 5 schwerkranken chinesischen Patienten erzielt wurden, harren noch einer Bestätigung in randomisierten Studien.

- Übersetzt von Michael Simm aus Sarah Issa´s COVID-19: Clinical research moving at an unprecedented rate against this newly emerging threat.