COVID-19 und das ZNS: Vom Riechkolben bis zum Hirnstamm


  • Dr. med. Thomas Kron
  • Aktuelles im Fokus
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Kernbotschaften 

COVID-19 kann mit einer Fülle unterschiedlicher neurologischer Symptome und Komplikationen einhergehen. Wie vielfältig das Erkrankungsbild ist, zeigen, publizierte Kasuistiken und Fallserien. Eine Fülle von Informationen zum Zusammenhang zwischen der Infektionskrankheit und neurologischen Befunden finden sich ausser in den jeweiligen Fachzeitschriften auch auf der Webseite der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sowie der American Academy of Neurology.

MRT-Befund bei COVID-19-assoziierter Anosmie

Wiederholt wurde in letzter Zeit die Neuroinvasion von SARS-CoV-2 über das Riechepithel und den Bulbus olfactorius diskutiert. Italienische Ärzte haben nun den in-vivo-MRT-Befund einer Virusaffektion im olfaktorischen Kortex einer jungen COVID-19-Patienten beschrieben („JAMA Neurology“). 

Die 25-jährige, gesunde Röntgen-Assistentin einer COVID-19-Station hatte einen Tag lang leichten, trockenen Husten ohne Fieber, kurz danach entwickelte sie eine ausgeprägte Anosmie und Ageusie. Am dritten Tag wurden eine nasale fiberoptische Untersuchung und ein maxillo-faziales sowie pulmonales CT durchgeführt – ohne auffällige Befunde. Im zerebralen MRT fanden sich hingegen am selben Tag kortikale Hyperintensitäten im Bereich des rechten posterioren Gyrus rectus, die FLAIR-Bildgebung zeigte im koronaren Schnitt Hyperintensitäten im Bulbus olfactorius bilateral. Der Rachenabstrich ergab eine positive SARS-CoV-2-PCR. Die MRT-Kontrolle nach vier Wochen zeigte eine Normalisierung der Signalgebung im Gyrus rectus; der Bulbus olfactorius wirkte schmaler; die Hyperintensität war geringer als zuvor.

Die Autoren werten ihre Beobachtungen als Beleg eines sensorineuralen Ursprungs der COVID-19-assoziierten olfaktorischen Dysfunktion. Da zwei weitere anosmische Patienten keine MRT-Auffälligkeiten zeigten (an Tag 12 und 25) und auch in der Literatur keine MRT-Auffälligkeiten bei COVID-19-assoziierter Anosmie beschrieben sind, schlussfolgern die Autoren, dass MRT-Veränderungen möglicherweise nur in einem frühen Krankheitsstadium nachweisbar sind.

Frühe Hinweise auf eine ausgeprägte Beteiligung des Gehirns

Ein Team um den Pathologen Dr.Claus Hann von Weyhern (München, Krankenhaus Neuperlach) hat kürzlich im „Lancet“  die Autopsie-Befunde von sechs an COVID-19 gestorbenen Patienten - vier Männern und zwei Frauen (Alter 58 bis 82) - beschrieben. Bei allen Patienten stellten sie eine frühe Beteiligung  des Gehirns fest.

Nach Angaben der Autoren betrug die Zeit zwischen Auftreten der Symptome bis zur Klinikaufnahme 2 bis 10 Tage. Fünf Patienten wurden innerhalb der ersten zwei Tage nach der Aufnahme auf die Intensivstation gebracht. Alle Patienten benötigten schließlich eine Beatmung oder eine extrakorporale Membranoxygenierung.

Die Todesursache bei den älteren Patienten (> 65 Jahre), die alle mehrere Begleiterkrankungen hatten, war ein kardiorespiratorisches Versagen. Im Gegensatz dazu starben alle Patienten unter 65 Jahren entweder an einer massiven intrakraniellen Blutung oder an einer einer Lungenembolie. Diese Patienten zeigten diffuse petechiale Blutungen im gesamten Gehirn. Beide Patienten-Gruppen hatten eine lymphatische Pan-Enzephalitis und Meningitis. Obwohl das Eindringen von SARS-CoV-2 in das ZNS über Endothelzellen elektronenmikroskopisch dokumentiert wurde, beobachteten die Autoren keine auffällige Endotheliitis.

Hinweise auf einen neurogenen Weg für SARS CoV-2 über Riechnerven (CN I), Trigeminusnerven (CN V) und die Hirnstammkerne veranlassten die Autoren dazu, nach Veränderungen im Hirnstamm zu suchen.vIn allen untersuchten Gehirnen erkannten sie eine lokalisierte perivaskuläre und interstitielle Enzephalitis mit neuronalem Zellverlust und Axondegeneration in den dorsalen Motorkernen des Vagusnervs, CN V, Nucleus tractus solitarii, dorsalen Raphekernen und Fasciculus longitudinalis medialis.

Die Autoren führen diese Ergebnisse nicht auf die klinisch relevante COVID-19-assoziierte schwere Hypoxie zurück, da die morphologischen Veränderungen der besonders hypoxiegefährdeten Hirnregionen mit denen übereinstimmten, die üblicherweise bei Autopsien in Gehirnen beobachtet werden. Ob die beobachteten Läsionen eine direkte Folge der Virusinfiltration waren oder einer Immunantwort, konnte in dieser Autopsie-Studie nicht endgültig festgestellt werden. 

 

Nur hypoxische Hirnschäden

Bei vielen COVID-19-Patienten werden neurologische Symptome, beobachtet und auch neurologische Komplikationen, so dass über eine mögliche Neuroinvasivität des Virus diskutiert wird. Neuropathologen aus Boston berichten nun im „New England Journal of Medicine“  über die Obduktionsbefunde bei 18 Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion, die im April in einem einzigen Lehrkrankenhaus in Boston gestorben sind. Ergebnis: Die histopathologische Untersuchung der Gehirnproben ergab nur hypoxische Veränderungen und keine Enzephalitis oder andere spezifische Hirnveränderungen, die auf das Virus zurückzuführen waren. Das Virus wurde in geringen Mengen in sechs Hirnschnitten von fünf Patienten nachgewiesen.

Das Durchschnittsalter der 18 Patienten betrug 62 Jahre (53 bis 75), und 14 Patienten (78%) waren Männer. Die vorliegenden neurologischen Symptome waren Myalgie (bei drei Patienten), Kopfschmerzen (bei 2) und Geschmacksstörung (1). Komorbiditäten waren Diabetes mellitus (12), Bluthochdruck (11), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (5), Hyperlipidämie (5), chronische Nierenerkrankungen (4), früherer Schlaganfall (4), Demenz (4) und ein behandeltes anaplastisches Astrozytom (1).

Die Patienten waren nach im Median von zwei Tagen nach dem Einsetzen der ersten Infektions-Symptome ins Krankenhaus eingeliefert worden; die mediane Aufenthaltsdauer bis zum Tod betrug sechs Tage; elf Patienten wurden beatmet. Der Tod trat 0 bis 32 Tage nach Auftreten der Symptome ein (Median 8 Tage; Mittelwert 10 Tage). 

Die Untersuchungen ergaben eine Atherosklerose in 14 Gehirnproben, jedoch keinen frischen Schlaganfall, keine Herniation oder Riechkolbenschäden. Die mikroskopische Untersuchung zeigte bei allen Patienten eine akute hypoxische Schädigung des Großhirns und des Kleinhirns mit Verlust von Neuronen in der Großhirnrinde, im Hippocampus und in der Kleinhirn-Purkinje-Zellschicht, jedoch keine Thromben oder Vaskulitiden. In zwei Gehirnproben wurden wenige Herde perivaskulärer Lymphozyten und in einer  Gehirnprobe eine fokale leptomeningeale Entzündung festgestellt. In den Riechkolben oder -trakten wurden keine mikroskopischen Anomalien beobachtet.

Generalisierter Myoklonus bei SARS-CoV-2-Infektion

Bei anderen Virusinfektionen sind generalisierte Myoklonien bereits beschrieben worden bei SARS-CoV-2 jedoch bislang nicht. Eine Fallserie aus Madrid berichtet nun von drei COVID-19-Patienten im Alter von 63-88 Jahren von generalisierten Myoklonien als dominierendem bzw. klinisch komplizierendem Symptom der Erkrankung („Neurology“). 

Alle drei Patienten (zwei davon männlich) hatten mehrere Tage vor der stationären Aufnahme bereits eine Anosmie und Fieber, zwei litten an Kurzatmigkeit. Die klinische Vorstellung erfolgte wegen relativ akut einsetzender, generalisierter Myoklonien und verstärkter Müdigkeit bzw. Hypersomnie. Die Myoklonien zeigten stereotype Kontraktionsmuster mit dominierender Beteiligung der nasopharyngealen Muskulatur, von Gesicht und Extremitäten. Die spontanen, ruckartigen Bewegungen nahmen bei auditiven und taktilen Reizen zu mit überschießender Startle-Reaktion. Es fanden sich jedoch keine motorischen oder sensiblen Defizite und ein unauffälliger Reflexstatus. Vorerkrankungen waren bei zwei Patienten bekannt: einmal eine generalisierte Angststörung und bei einem Kranken die Kombination von Hypertonie, Schilddrüsenunterfunktion und milder kognitiver Dysfunktion. Rachenabstriche erfolgten aufgrund mangelnder Testkapazitäten nicht, alle Patienten hatten aber röntgenologisch eine SARS-CoV-2-typische Pneumonien. In EEG und MRT ergaben sich keine Erklärungen für die Symptomatik. Nach Aufnahme kam es bei einem Patienten zu einem „myoklonischen Sturm“, weshalb er intubiert werden musste. Beim Reduzieren der Propofol-Sedierung setzte die Symptomatik erneut ein, auch nach Methylprednisolon (1000 mg/24 h über fünf Tage), so dass schließlich mit einer Plasmapherese begonnen wurde, worauf der Patient im Verlauf extubiert werden konnte. Die beiden anderen Patienten erhielten Methylprednisolon-Pulstherapien (250 mg/24 h für drei Tage), worunter sich die Symptomatik zumindest teilweise besserte.

Obwohl nach Ansicht der Autoren eine Transmission des SARS-CoV-2 via Bulbus olfactorius in das Gehirn nicht ausgeschlossen ist, bewerten sie den generalisierten Myoklonus bei ihren Patienten eher als postinfektiöse, immunvermittelte Störung nach der initialen Entzündungsphase einer SARS-CoV-2-Infektion. 

Krampfanfälle durch SARS‐CoV-2-induzierte Demyelinisierung?

Schon früh treten bei einer SARS‐CoV-2-Infektion die neurologischen Symptome Anosmie, Dysgeusie und Kopfschmerzen auf. Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle können bei schweren Verläufen hinzukommen. In einer Publikation italienischer Ärzte   wird eine 54-jährige COVID-19-Patientin beschrieben, die zuhause primär bewusstlos aufgefunden wurde. 

Die Patientin war in der Notaufnahme wieder ansprechbar, Zeichen eines Krampfanfalls lagen nicht vor. Seit einigen Tagen bestanden eine Anosmie und eine Dysgeusie ohne Fieber oder respiratorische Symptome. Das aktuelle zerebrale CT war unauffällig, röntgenologisch fand sich jedoch eine interstitielle Pneumonie und im Blut eine moderate Lymphopenie sowie CRP-Erhöhung; der SARS-CoV-2-Abstrich war positiv. Behandelt wurde mit einer antiretroviralen Therapie plus Hydroxychloroquin. Nach wenigen Stunden kam es zur klinischen Verschlechterung, so dass intubiert werden musste. Die CT-Kontrolle war unauffällig; im EEG waren jedoch epilepsiespezifische Potentiale erkennbar; erfolgreich behandelt wurde mit Lacosamid, Levetiracetam und Phenytoin. Das zerebrale MRT zeigte demyelinisierende Läsionen periventrikulär, im Bereich des bulbo-medullären Übergangs sowie im zervikalen und dorsalen Rückenmark. Der Liquor war unauffällig (PCR auf verschiedene Viren negativ). Unter Dexamethason besserte sich die pulmonale Situation kontinuierlich, nach rund einem Monat  konnte die Patientin ohne sensorisch-motorische Defizite zur Rehabilitation entlassen werden.

Die Autoren vermuten eine SARS-CoV-2-getriggerte verspätete Immunreaktion (SIRS-ähnlich), wobei der Zytokinsturm zur Aktivierung von Gliazellen und Demyelinisierungsherden mit Krampfauslösung geführt haben könnte. Eine Virusenzephalitis wurde ausgeschlossen. Alternativ diskutiert werden Antikörper gegen Gliazellen im Sinne eines para-/postinfektiösen Geschehens.