CMV-Prophylaxe nach Transplantation: Letermovir so effektiv wie Valganciclovir, aber besser verträglich

Hintergrund

Das Cytomegalievirus (CMV) ist die häufigste virale Infektion nach Transplantation solider Organe und sie kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Bei einer CMV-Hochrisikokonstellation mit seropositivem Spender und seronegativem Empfänger (D+/R-) wird daher eine antivirale Prophylaxe empfohlen, im Allgemeinen für mindestens 6 Monate. Standard dafür ist Valganciclovir. Das Medikament hat allerdings myelosuppressive Effekte, aufgrund derer häufiger die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden muss. Deshalb werden Alternativen geprüft. Letermovir gehört zur neuen Klasse der nicht-nukleosidischen CMV-Inhibitoren (3,4 Dihydrochinazoline). Es wird bereits zur Prophylaxe einer Reaktivierung des CM-Virus und von CMV-Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern allogener hämatopoetischer Stammzellen angewendet.

Design

• Studienform: multizentrische, randomisierte Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase 3 mit Dummy-Medikamenten
• Teilnehmerinnen und Teilnehmer: erwachsene CMV-seronegative Empfänger einer Niere von seropositiven Spendern
• Intervention: Randomisierung im Verhältnis 1 : 1 in 
  • eine Gruppe, die Letermovir 480 mg täglich oral plus Acyclovir 2 x 400 mg täglich plus ein Valganciclovir-Placebo erhielt, und 
  • eine zweite Gruppe mit 900 mg Valganciclovir oral täglich, angepasst an die Nierenfunktion, plus Letermovir- und plus Acyclovir-Placebos, jeweils für maximal 200 Tage
• Primärer Endpunkt: CMV-Erkrankung zu Woche 52 nach Transplantation, die präspezifizierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze lag bei 10 %.

Hauptergebnisse

• 601 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 50 Jahren wurden randomisiert. 28,4 % waren weiblich und 71,6 %männlich.
• Es erfolgte eine Statifizierung unter dem Aspekt leukozytendepletierender Eigenschaften der Induktions-Immunsuppression.
• Nach 52 Wochen wurde bei 10,4 % unter Letermovir eine CMV-Erkrankung festgestellt und bei 11,8 % unter Valganciclovir.
• Damit war die Nicht-Unterlegenheit von Letermovir belegt.
• Quantifizierbare CMV-DNA im Blut fand sich bis Woche 28 bei 2,1 % der Patienten in der Letermovir-Gruppe und bei 8,8 % der Patienten unter Valganciclovir.
• Unter den Letermovir-Probanden mit CMV-DNA im Blut gab es bei keinem resistenzassoziierte genetische Veränderungen aber bei 12,1 % in der Gruppe mit Valganciclovir.
• Die Rate der Leukopenien bis Woche 28 war in der Letermovir-Gruppe mit 26 % niedriger als bei der Valganciclovir-Prophylaxe mit 64 %.
• So mussten auch weniger Patienten die Letermovirbehandlung wegen unerwünschter Effekte unterbrechen als die Valaganciclovirtherapie (4,1 % vs. 13,5 %).

Klinische Bedeutung 

Der große Vorteil von Letermovir gegenüber Valganciclovir sei die bessere Verträglichkeit, heißt es im Kommentar (2). Hier punkte die neuere Substanz, und bei vergleichbarer Effektivität eröffne sich damit die Perspektive, dass Letermovir in die CMV-Prophylaxe nach Transplantation solider Organe Eingang finde. Offenbar sei auch die genetische Resistenzbarriere höher als bei Valganciclovir.

Ein potenzieller Nachteil gegenüber Valganciclovir könne die enge therapeutische Breite sein. Die Substanz sei vor allem gegen CMV wirksam, Valganciclovir dagegen auch gegen andere Herpesviren wie Herpes simplex oder Varicella zoster.

Aber selbst bei guter CMV-Prophylaxe sei nach dem Ende der antiviralen Behandlung bei bis zu 50 % der Hochrisikopatienten mit einer CMV-Erkrankung zu rechnen. Deshalb sei die Erforschung weiterer innovativer Strategien nötig.

Finanzierung: Merck Sharp & Dohme