Checkpoint-Inhibitoren in der Krebstherapie: Substanz-spezifische Unterschiede bei den Nebenwirkungen


  • Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Checkpoint-Inhibitoren mit den Zielmolekülen PD-1- und PD-L1 haben substanzspezifisch unterschiedliche Nebenwirkungsspektren. Das belegt eine große Metaanalyse, in der die Sicherheit der fünf derzeit in den USA und Europa zugelassenen PD-1/PD-L1-Inhibitoren aus 125 klinischen Studien ausgewertet wurde. Die Analyse ist eine Orientierung für die klinische Praxis.

Hintergrund
Die Checkpoint-Inhibition ist ein vergleichsweise neues Therapieprinzip, das erste Präparat aus dieser Substanzklasse wurde 2011 zugelassen. Die systemische Behandlung von Krebspatienten wurde damit revolutioniert, die Überlebenschance von Patienten mit Tumoren deutlich verlängert. Checkpoint-Inhibitoren binden an Proteine wie CTLA4, PD-1 oder PD-L1, die Immunreaktionen herunterregulieren. Über eine verstärkte Expression solch immunsupprimierender Signalmoleküle im Tumor oder in dessen unmittelbarer Umgebung entkommen Malignome häufig den prinzipiell möglichen Attacken des Immunsystems. Diesen „Bremsen“ wirken Checkpoint-Inhibitoren entgegen. Bestimmte Nebenwirkungen sind für die Medikamentenklasse typisch, aber es gibt auch Substanz-spezifische Unterschiede. Eine große Metaanalyse zeigt sie auf.

Design

  • systematischer Review und Metaanalyse von 125 klinischen Studien mit 20.128 Krebspatienten
  • Tumorentitäten: malignes Melanom, Bronchialkarzinom, gastrointestinale, urogenitale und hämatologische Malignome
  • geprüfte Medikamente: die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab und die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab, alle als Monotherapien, aber in verschiedenen Dosierungen

Hauptergebnisse

66 % der Studienteilnehmer hatten mindestens eine Therapie-assoziierte Nebenwirkung, bei 14 % der Gesamtgruppe war der unerwünschte Effekt mindestens Grad 3. Am häufigsten waren Fatigue (18,2 %), Pruritus (10,6 %) und Diarrhöe (9,5 %). Zu den Substanzklassen-spezifischen, endokrinen Nebenwirkungen gehörten Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) bei 6 % der Gesamtgruppe und Hyperthyreose bei 2,8 %. Bei 3,2 % der Studienteilnehmer war Vitiligo aufgetreten und bei 3,3 % ein Anstieg der Leberenzyme. PD-L1-Inhibitoren hatten weniger schwere Nebenwirkungen (NW) als PD-1-Inihitoren (NW ≥ Grad 3 für PD-1- vs. PD-L1-Inhibitoren: 1,58) und innerhalb der PD-1-Inhibitoren war Pembrolizumab besser verträglich als Nivolumab (NW Nivolumab vs. Pembrolizumab: 1,28). Dies galt auch für stärkere unerwünschte Effekten (NW ≥ Grad 3 für Nivolumab vs. Pembrolizumab: 1,30).

Zu Avelumab und Durvalumab konnten insgesamt nur 15 Studien ausgewertet werden. Danach aber scheinen die beiden Substanzen mit einer geringeren Toxizität assoziiert zu sein als die übrigen geprüften Checkpoint-Inhibitoren. Die Therapie-assoziierte Sterblichkeit lag bei 0,45 %.

Klinische Bedeutung

Das Klassen-spezifische Toxizitätsprofil von Checkpoint-Inhibitoren mit autoimmunen Komponenten wird in der Metaanalyse bestätigt, die einzelnen Substanzen unterscheiden sich aber in der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen. Im Vergleich zum ersten Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Anti-CTLA4) sei die Verträglichkeit von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren in den klinischen Studien eher besser, so die Autoren. Allerdings waren in der Metaanalyse nur Monotherapie-Studien berücksichtigt. Zunehmend häufig werden verschiedene Checkpoint-Inhibitoren miteinander oder mit anderen Medikamentenklassen kombiniert.

Finanzierung: Mittel US-amerikanischer Hochschulen