Checkpoint-Inhibition bei Malignomen: neue Kandidaten für prädiktive Biomarker identifiziert

  • JAMA Oncology

  • von Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Es gibt zwei neue potentielle Biomarker, die das Ansprechen von Tumorpatienten auf Checkpoint-Inhibitoren vorhersagen helfen: die DNA-Polymerase ε (POLE) und die DNA-Polymerase δ1 (POLD1). Mutationen in Genen, die für diese beiden Enzyme kodieren – sie sind in die Qualitätskontrolle der DNA-Replikation involviert - verbessern das Gesamtüberleben von Patienten unter einer Checkpoint-Immuntherapie.

Hintergrund
Immuntherapien wie die Checkpoint-Inhibition sind zu einer wichtigen Säule der Behandlung für Patienten mit soliden Tumoren geworden, vor allem bei Karzinomen, bei denen die Prognose aufgrund von fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung und von ungünstigen biologischen Eigenschaften des Malignoms schlecht ist. Eine signifikante Expression von Checkpoint-Proteinen, den Bindungspartnern von Checkpoint-Hemmern, aber auch eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) im Genom des Tumors haben sich als molekularbiologische Marker erwiesen, die mit erhöhten Ansprechraten auf Checkpoint-Inhibitoren assoziiert sind. Aber es gibt sowohl zwischen verschiedenen Tumorentitäten, als auch interindividuell teilweise hohe Differenzen in der prädiktiven Relevanz, die solche Biomarker haben. In einer großen Kohortenstudie mit > 47.000 Krebspatienten sind Mutationen in POLE- und POLD1-Genen auf ihre prognostische und prädiktive Bedeutung untersucht worden (1).

Design

  • Analyse der Prävalenz von POLE- und POLD1-Genmutationen in einer Kohorte von 47.721 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren (23 Tumorentitäten) aus dem chinesischen Krebsregister cBioPortal (2)
  • Bestimmung der Tumormutationslast und Mikrosatelliten-Stabilität in einer Subgruppe der Kohorte
  • Vergleich des Gesamtüberlebens, unterschieden nach Ergebnissen der quantitativen und qualitativen Mutationsanalysen und in Abhängigkeit einer Behandlung mit und ohne Checkpoint-Inhibitoren in der Gesamtgruppe

Hauptergebnisse
POLE- und POLD1-Genmutationen fanden sich am häufigsten bei Nicht-Melanom-Hautkrebs, nämlich zu 16,6 %. Am zweithäufigsten waren diese Genveränderungen bei Endometriumkarzinomen und bei Melanomen mit jeweils knapp 15 %. Lagen POLE- und/oder POLD1-Genmutationen vor – das war bei 2,8 % der Tumoren für POLE der Fall und bei 1,37 % für POLD1 – verschlechterte sich die Prognose. Andererseits profitierte die Subgruppe der Patienten mit solchen Genveränderungen am meisten von Checkpoint-Hemmern: Das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren und mutierten POLE/POLD1-Genen betrug unter Immuntherapie durchschnittlich 34 Monate vs. 18 Monaten bei der Immuntherapie von Patienten mit Wildtyp-Tumoren. Es bestätigte sich ein Überlebensvorteil durch Checkpoint-Inhibitoren für Patienten mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität

Klinische Bedeutung
Mutationen in den Genen, die für die DNA-Polymerasen POLE- und POLD1 kodieren, haben sich in einer großen Kohortenstudie als gute Kandidaten für neue prognostische und prädiktive Biomarker erwiesen und werden nun gezielt und prospektiv als Biomarker in klinischen Studien mit einem Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitor untersucht, so die Autoren. Die entsprechenden Mutationsanalysen könnten die Stratifizierung zur Immuntherapie auf Basis der bisher verwendeten Biomarker ergänzen und zuverlässiger machen.

Finanzierung: Nationale Förderung