CAR-T-Zellen gegen ZNS-Tumore überwinden die Blut-Hirn-Schranke


  • Nicola Siegmund Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

CAR-T-Lymphozyten, die zusätzlich zur Zielpopulation der Krebszellen auch spezifisch sind für Adhäsionsmoleküle in den Endothelien von Hirn-Tumoren, überwinden bei Mäusen die Blut-Hirn-Schranke, infiltrieren das Tumorgewebe und bewirken, dass Glio- und Medulloblastome stark schrumpfen. Nach dieser sehr erfolgreichen Erprobung im Tierversuch sind klinische Studien in Vorbereitung.

Hintergrund

CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor T cells) sind „scharf gemachte“ T-Lymphozyten des Patienten: Dem Krebskranken werden über Leukapherese Lymphozyten entnommen und in vitro gentechnisch verändert. Nach der Gentherapie exprimieren CAR-T-Zellen zusätzlich zu den eigenen, ursprünglichen T-Zellrezeptoren auch solche, die sich über die extrazelluläre Domäne an die Population der Krebszellen binden, und über eine intrazelluläre Domäne, die die von HLA-Merkmalen des Patienten unabhängige Aktivierung der T-Zell-Effektorfunktion auslöst. US-amerikanische Forscher haben ein neues Homing-System für Immunzellen bei ZNS-Tumoren beschrieben und CAR-T-Zellen so verändert, dass sich dieses Homing-System für eine Infiltration von CAR-T-Zellen in Hirntumoren nutzen lässt.

Design

  • Molekularbiologische Analysen von Homing-Faktoren des Immunsystems bei ZNS-Tumoren der Maus
  • Herstellung von CAR-T-Zellen mit Spezifität für Homing-Faktoren des Immunsystems und ZNS-Malignome
  • Intravenöse Gabe von CAR-T-Zellen in Mäuse mit ZNS-Tumoren humanen Ursprungs
  • Analyse der Migration, Infiltration und Anti-Tumoraktivität der CAR-T-Zellen

Hauptergebnisse

In Endothelien der Blutgefäße von ZNS-Tumoren sind die Adhäsionsmoleküle ICAM1 und VCAM1 herunterreguliert. Die Downregulation verhindert, dass pro-inflammatorische Zellen die Blut-HirnSchranke überwinden und aus dem Lumen der Blutgefäße ins umliegende Gewebe einwandern – eine Form der "immune evasion" bei ZNS-Tumoren.

In den Endothelien von Glio- und Medulloblastomen ist aber das Leukozyten-Adhäsionsmolekül ALCAM hochreguliert, ebenso wie bei zum Beispiel bei multipler Sklerose. Der Ligand von ALCAM auf Leukozyten ist CD6.

Über das CD6-ALCAM Homing-System ließen sich bei Mäusen CAR-T-Zellen in ZNS-Tumoren erfolgreich einschleusen. Sie bewirkten eine Zytolyse der Tumorzellen und ein auch über Bildgebung nachweisbares, deutliches Schrumpfen der Malignome in allen Versuchstieren. CAR-T-Zellen, die CD6 nicht exprimierten, waren bei der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke weniger erfolgreich als CD6+ CAR-T-Zellen.

Klinische Bedeutung

CAR-T-Zellen, die ein Liganden-Protein für einen ZNS-Homing-Faktor exprimieren (CD6) und spezifisch sind für humane Glio- und Medulloblastome, haben im Tierversuch die Blut-Hirn-Schranke überwunden und die Zielzellen effektiv abgetötet. Damit meinen die Forscher, eine Grundlage gefunden zu haben, um CAR-T-Zellen als Immuntherapie gegen Glio- und Medulloblastoma für eine Anwendung beim Menschen zu entwickeln. Dies sind die häufigsten ZNS-Tumore bei Erwachsenen und bei Kindern.

Ende August sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien in Europa zugelassen worden, damit auch für die Anwendung in Deutschland. Indikationen der Produkte von Novartis und Gilead sind hämatologische Malignome, die aus B-Zellen entstehen. Von diesen ersten Zulassungen – in Europa kamen sie circa ein Jahr nach den USA - wird ein starker Schub für die Weiterentwicklung des Therapieprinzips erwartet. Es gilt als grundsätzlich machbar, effektiv und in einer lebensbedrohlichen Krankheitssituation als ausreichend sicher für den Patienten.

Finanzierung der Studie : Hochschulgelder