Bruton-Kinase-Inhibitor Acalabrutinib verlängert das progressionsfreies Überleben bei CLL-Ersttherapie

  • Lancet

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

In einer großen Vergleichsstudie verlängerte der Bruton-Kinase-Inhibitor Acalabrutinib das progressionsfreie Überleben von erstmals behandelten Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) erheblich. Nach 2 Jahren betrug der Anteil progressionsfrei Überlebender unter der Monotherapie 87 %, in der Kombinationstherapie 93 %.

Hintergrund

Die CLL trifft vorwiegend ältere Patienten und hat einen sehr variablen Krankheitsverlauf. Obwohl die Chemoimmuntherapie und CD20-Antikörper die Resultate der Erstlinientherapie verbessert haben, gilt die Krankheit weithin als unheilbar. Neuere Studien deuten darauf hin, dass in diesem Setting weitere Verbesserungen möglich sein könnten, wenn statt der Chemotherapie Substanzen mit Wirkung gegen die Bruton Tyrosinkinase verabreicht werden, wie das hier getestete Acalabrutinib.

Design

In der offenen Studie der Phase 3 „ELEVATE TN“ wurden weltweit in 142 Zentren 675 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und einem ECOG-Status von 2 oder weniger rekrutiert, von denen 535 auf 3 Gruppen randomisiert werden konnten. Die Behandlung erfolgte jeweils in Zyklen von 28 Tagen mit: Acalabrutinib (100 mg, 2 x täglich) und Obinutuzumab, Acalabrutinib Monotherapie oder Obinutuzumab plus orales Chlorambucil (6 Zyklen mit 0,5 mg / kg an Tag 1 und 15). In der ersten Gruppe wurde Obinutuzumab erst ab dem 2. Zyklus gegeben, um infusionsbedingte Reaktionen zu reduzieren. Hier wie auch in der 3. Gruppe erfolgte während der ersten Verabreichungsperiode eine Eskalation auf 1000 mg in 4 Schritten, gefolgt von 1000 mg jeweils am ersten Tag für die restlichen 6 Zyklen. Primäres Studienziel war das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich der beiden Kombinationstherapien.

Ergebnisse

  • Nach einer medianen Nachverfolgungszeit von 28,3 Monaten war das progressionsfreie Überleben in den beiden Gruppen mit Acalabrutinib länger als unter Obinutuzumab / Chlorambucil.
  • In der Kombinationstherapie mit Acalabrutinib war das mediane PFS noch nicht erreicht; unter Obinutuzumab / Chlorambucil lag es bei 22,6 Monaten. Das Chancenverhältnis HR betrug 0,1 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0,06 – 0,17 (p
  • Auch unter der Acalabrutinib-Monotherapie war das mediane PFS noch nicht erreicht. Die HR hier im Vergleich zu Obinutuzumab / Chlorambucil war 0,20 (95%-KI 0,13 – 0,3; p
  • Die Anteile progresssionsfrei überlebender Patienten in den 3 Gruppen betrugen nach 24 Monaten:
    • 93 % mit Acalabrutinib / Obinutuzumab (95%-KI 87 – 96%)
    • 87 % mit Acalabrutinib (95%-KI 81 – 92%)
    • 47 % mit Obinutuzumab / Chlorambucil (95%-KI 39 – 55%)
  • Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie mit 30 bzw. 41 % in den Kombinationstherapien, aber nur 9 % unter der Monotherapie. Infusionsbedingte Reaktionen waren in diesem Schema mit Acalabrutinib / Obinutuzumab mit 13 % seltener als mit Obinutuzumab / Chlorambucil (40 %), Infektionen in den beiden Acalabrutinib-Gruppen häufiger (21 bzw. 14 % gegenüber 8 % mit Obinutuzumab / Chlorambucil).

Bedeutung

Acalabrutinib führte sowohl mit als auch ohne Obinutuzumab zu einer deutlichen Verlängerung des PFS im Vergleich zu Obinutuzumab / Chlorambucil und könnte damit eine neue Option für eine Erstlinien-Behandlung ohne Chemotherapie für Patienten mit CLL darstellen.

Finanzierung: Acerta Pharma (AstraZeneca), und National Cancer Institute.