Bronchialkarzinom: Eine hohe Mutationslast sagt das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren gut voraus

  • J Clin Oncol

  • von Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) lässt sich auf Basis der Mutationslast das Ansprechen auf eine duale Checkpoint-Inhibition gut vorhersagen. Am besten sprechen Patienten mit ≥ 10 Mutationen/Megabase (Mut/Mb) im Tumor an. Die Responseraten lagen bei einer solch hohen Mutationlast bei 47 % und 48 % - je nach PD-L1-Expression – und waren damit für die beiden PD-L1-Expressions-Schwellenwerte vergleichbar. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich bei gutem Ansprechen um median 4,5 Monate. Ab einem Schwellenwert von ≥ 10 Mut/Mb ist die Ansprechrate damit unabhängig von einer Expression des Checkpoint-Moleküls PD-L1.

Hintergrund

Für eine optimale Therapie von Malignom-Patienten mit Checkpoint-Inhibitoren werden in vielen klinischen Studien Biomarker auf die Frage hin untersucht, ob sich auf ihrer Basis ein Ansprechen zuverlässig vorhersagen lässt. Checkpoint-Proteine wie CTLA4, PD-1 oder PD-L1 als deren Ligand sind Zielstrukturen der Checkpoint-Inhibition und damit „heiße“ Kandidaten für prädiktive Biomarker, aber auch die Mutationslast gehört dazu. Den Zusammenhang zur Mutationslast erklären die Forscher damit, dass Malignome mit vielen Mutationen Neoantigene exprimieren, die das Immunsystem als entartet erkennen kann. In der Checkmate568-Studie wird die Kombination aus den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Nivo; Anti-PD-1-Antikörper) plus Ipilimumab (Ipi; Anti-CTLA-4-Antikörper) als systemische Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC untersucht.

Design

  • offene Phase-2-Studie mit einer Behandlungsgruppe
  • Teilnehmer: 288 Patienten mit rezidiviertem NSCLC in den Stadien 3b-4 ohne systemische Vorbehandlung
  • Therapie: Nivo 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen plus Ipi 1 mg/kg alle 6 Wochen
  • primärer Endpunkt: Ansprechraten in Abhängigkeit von den Biomarkern PD-L1-Expression (≥ 1% vs

Hauptergebnisse

Von 252 Patienten lagen Daten zur PD-L1-Expression vor und von 120 Patienten zur Mutationslast. Das objektive Ansprechen in der Gesamtgruppe betrug 30 %: 41% in der Untergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥ 1% und 15 % in der Untergruppe mit PD-L1-Expression

Klinische Bedeutung

Die Mutationslast ist bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ab einem Schwellenwert von ≥ 10 Mutationen/Megabase ein guter Prädiktor für das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren, unabhängig vom PD-L1-Status.

Finanzierung: Bristol-Myers Squibb und ONO Pharmaceutical