BRCA-positiver Brustkrebs: Fortschritt durch PARP-Hemmung mit doppelter Platin-Chemotherapie

Hintergrund

In den Leitlinien für Brustkrebs-Patientinnen mit BRCA1- oder BRCA2-mutierten, HER2-negativen Mammakarzinomen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium werden sowohl PARP-Inhibitoren erwähnt als auch eine Platin-basierte Chemotherapie. Allerdings geben Berichte über Rückmutationen unter beiden Therapien Anlass zu der Befürchtung, dass unter einer Kombinationstherapie Kreuzresistenzen entstehen könnten. Patientinnen, die gegenüber einer Platin-haltigen Chemotherapie resistent oder refraktorisch sind, werden deshalb oft von Studien mit PARP-Inhibitoren ausgeschlossen. Mit Veliparib hat man den Autoren zufolge einen PARP-Inhibitor mit „akzeptabler“ Toxizität geschaffen, der möglicherweise in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie bei pathogenen BRCA-Mutationen eine additive Wirkung erzielt. Numerisch – aber nicht statistisch signifikant – wurde dies bereits in der Vorläuferstudie BROCADE2 gezeigt.

Design

BROCADE3 ist eine noch laufende, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 in 36 Ländern, an der 513 Patientinnen mit BRCA-mutierten, HER2-negativen Mammakarzinomen und einem ECOG-Status von 0 – 2 teilnehmen, die zuvor bis zu zwei Chemotherapien wegen metastasierter Krankheit erhalten haben. Sie erhielten nun eine Chemotherapie mit Carboplatin (AUC 6 mg/mL pro Minute i.v. an Tag 1 ) und Paclitaxel (80 mg/m² i.v. an Tag 1, 8 und 15) in Zyklen von 21 Tagen und zwei Mal täglich an Tag 2 -5 entweder Veliparib (120 mg, oral), oder Placebo. Patientinnen, die ihre Chemotherapie vor Krankheitsprogression absetzten, konnten im weiteren Verlauf wechseln zu Veliparib in einer intensivierten Dosis von 300-400 mg 2 Mal täglich, oder Placebo. Schließlich konnten die Patientinnen in der Kontrollgruppe nach Progression Veliparib unverblindet erhalten.

Ergebnisse

• Nach einer medianen Nachverfolgungszeit von 35,6 Monaten ergaben sich beim primären Endpunkt, dem medianen progressionsfreien Überleben (eingeschätzt durch den Studienarzt) folgende Werte:
  • Veliparib: 14,5 Monate (95%-Konfidenzintervall 12,5 – 17,7)
  • Kontrolle: 12,6 Monate (95%-KI 10,6 – 14,4)
• Das Chancenverhältnis HR betrug 0,71 zugunsten von Veliparib und war bei einem 95%-KI von 0,57 – 0,88 statistisch signifikant (p = 0,0016).
• In der radiologischen verblindeten Einschätzung der Befunde ergaben sich mediane PFS von 19,3 versus 13,5 Monaten, mit einem ähnlichen Chancenverhältnis (0,70).
• Als Nebenwirkungen von Grad 3 oder schlimmer traten Neutropenien und Anämien mit ca. 80 bzw. 40 % in beiden Gruppen ähnlich häufig auf, während Thrombozytopenien mit 40 versus 28 % unter Veliparib häufiger waren. Das Verhältnis schwerer Nebenwirkungen betrug 34 gegenüber 29 %.

Klinische Bedeutung

Wie die Kommentatorin Melinda L. Telli (Stanford) hervorhebt, wurde in dieser Studie die PARP-Hemmung mit einer hochaktiven, doppelt Platin-basierten Chemotherapie kombiniert. Zwar könne man die klinische Relevanz einer 1,9-monatigen Differenz beim PFS hinterfragen. Ein detaillierter Blick auf den Verlauf der PFS-Kurven zeige aber ein Verhältnis von 26 zu 11 % nach 36 Monaten bei einem noch nicht endgültigen medianen Gesamtüberleben von 33,5 versus 28,2 Monaten. Die Subgruppen-Analyse von Frauen mit 3-fach negativem Brustkrebs ergab mit 35 Monaten das beste Ergebnis, das bislang berichtet wurde.

Finanzierung: AbbVie.