Biomarkeranalyse für Checkpoint-Inhibition: Kombinierte Verfahren sind am genauesten


  • Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Die Kombination mehrerer Analysemethoden von Biomarkern wie Tests auf Mutationslast plus Genxpressionsanalyse oder – alternativ - die Fluoreszenz-Multiplex-Immunhistochemie ermöglicht es, das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren so gut wie zur Zeit möglich vorherzusagen.

Hintergrund
Bei vielen Tumorentitäten, für deren Behandlung eine Checkpoint-Inhibition in Frage kommt, lässt sich auf Basis einer Analyse von Biomarkern abschätzen, ob die Patienten ansprechen werden oder nicht. Die Tumormutationslast (TMB) ist ein solcher Parameter. Eine hohe TMB ist mit der Expression von Neoantigenen auf Tumorzellen assoziiert. Auf diese Neoantigene kann das Immunsystem bei einer Checkpoint-Inhibition reagieren. Weitere prädiktive Biomarker sind die Checkpoint-Moleküle PD-1 und PD-L1, an die PD-1- und PD-L1-Inhibitoren binden. Sie werden zum Beispiel auf Tumorzellen oder auf Immunzellen im Tumor gemessen. Die Methoden zum Nachweis der Biomarker aber differieren sowohl in Studien, als auch in der klinischen Praxis. Das schränkt die Vergleichbarkeit der Ergebnisse ein. In einer Metaanalyse aus Studien, die relevant für Zulassungsverfahren von Checkpoint-Inhibitoren in den USA waren, ist die Aussagekraft der verschiedenen Verfahren miteinander verglichen worden.

Design

  • Metaanalyse von Studien zu 10 verschiedenen soliden Tumoren und mit insgesamt 8.135 Teilnehmern
  • Methoden für Tests auf Biomarker waren
    • Analysen auf die TMB
    • Analysen auf PD-1 oder PD-L1-Expression
      • mit Hilfe der Immunhistochemie (IHC)
      • mit Hilfe von Immunfluoreszenz (IF)
      • mit Hilfe der Fluoreszenz-Multiplex-Immunhistochemie (mIHC/IF)
      • mit Hilfe von Genexpressionstests (GEP)

Hauptergebnisse

Die „summary receiver operating characteristic“ (sROC) Kurven, die Sensitivität und Spezifität ins Verhältnis setzen und für Metaanalysen angewendet werden, waren Vergleichsparameter für die einzelnen Methoden: Je näher der Wert bei 1,0 liegt, desto aussagekräftiger der Test in Bezug auf die Vorhersage des Ansprechens. Der maximale Wert der Einzeltests betrug 0,79 und er wurde nur durch die Fluoreszenz-Multiplex-Immunhistochemie erreicht. Für die IHC und für die GEP als Einzelmethoden lag der Wert bei jeweils 0,65. Für die Bestimmung der TMB betrug er 0,69. Kombinationen erzielten höhere Werte, zum Beispiel von GEP plus TMB (0,74) und wurden damit als etwa vergleichbar mit der Aussagekraft der mIHC/IF eingestuft.

Klinische Bedeutung
Bei der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist eine Vergleichbarkeit der Qualität von Biomarkeranalysen nicht nur für die klinisch-wissenschaftliche Weiterentwicklung wesentlich, sondern auch für die Umsetzung der Studiendaten in die Routineversorgung. Eine Kombination verschiedener Testverfahren oder die Fluoreszenz-Multiplex-Immunhistochemie erzielten das beste Ergebnis. Die Fluoreszenz-Multiplex-Immunhistochemie ermöglicht eine Quantifizierung der Koexpression von Proteinen auf verschiedenen Subtypen von Immunzellen und deren lokale Verteilung.

Finanzierung: verschiedene Stiftungen und Pharmaunternehmen