Besserer Nierenschutz bei Diabetes: Patienten und Ärzte dürfen hoffen

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Neue und bessere Therapie-Optionen gegen chronische Nierenerkrankungen einschließlich der diabetischen Nephropathie stehen seit Langem auf den Wunschlisten von Ärzten und Patienten. Diese „Begehrlichkeit“ ist verständlich: Denn die Zahl der Menschen, die jährlich an Nierenerkrankungen sterben, ist im letzten Jahrzehnt klar gestiegen, nach Schätzungen auf etwa 5 bis 10 Millionen; die antreibenden Kräfte heißen: Adipositas, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und kardiovaskuläre Erkrankungen. 

Besonders betroffen von Nierenerkrankungen sind bekanntlich Diabetes-Patienten: In einer Kohortenstudie mit rund 150.000 Teilnehmern in Mexico City sei Nierenversagen die häufigste Todesursache bei Diabetikern gewesen, gefolgt von kardiovaskulären Erkrankungen, berichten Dr. Susanne Brenner vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz am Universitätsklinikum Würzburg und Professor Christoph Wanner , Schwerpunktleiter Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg.  Nephroprotektion bei Diabetes-Patienten ist demnach notwendig: Und sie ist auch möglich, und zwar durch

  • intensivierte Blutzuckerkontrolle (Ziel-HbA1c
  • Beschränkung der täglichen Eiweißaufnahme (max. 0,8 g/kg Körpergewicht/Tag)
  • und eine effektive Blutdruckkontrolle (Ziel 130/80 mmHg) mittels ACE-Hemmern oder Sartanen.

Mit diesen Maßnahmen könne zwar die Progressionsrate auf 3 – 4 ml/min GFR pro Jahr gesenkt werden, aber Therapien zur Primärprävention oder Stabilisierung einer diabetischen Nierenerkrankung gebe es noch nicht. Eine strenge Blutzucker- und Blutdruck-Kontrolle verlangsamten die Progression der diabetischen Nephropathie, verhinderten sie aber nicht,  heißt es auch in einem Editorial im  „New England Journal of Medicine“ .

Neue Studien-Daten wecken wieder Hoffnungen

Seit wenigen Jahren stehen jedoch neue Antidiabetika zur Verfügung, die, wie immer mehr Studien zeigen, nicht nur kardioprotektiv sind, sondern offenbar auch die Nieren schützen können. Mehrere Daten dazu sind kürzlich auf dem Kongress der US-Diabetologen-Gesellschaft vorgestellt worden.  Zu diesen Wirkstoffen zählen zum Beispiel GLP-1-Analoga; sie senken die Rate kardiovaskulärer Ereignisse und bremsen die renale Progression. Aktuelle Daten wurden bei dem US-Kongress zum Beispiel zu Dulaglutid vorgestellt. Danach verhinderte der GL-P-1-Agonist bei Typ-2-Diabetikern kardiovaskuläre Ereignisse und bremste die Progression einer Nierenfunktionsstörung. Nicht nur beim primären kardiovaskulären Endpunkt, sondern auch beim kombinierten primären renalen Endpunkt  (erstmalige Makroalbuminurie, Abnahme der GFR um mehr als 30 Prozent und notwendige Nierenersatztherapie) schnitten die Patienten mit dem GLP-1-Agonisten signifikant besser ab (17,1 versus 19,6 Prozent). Zustande kam dieses positive Resultat durch das signifikante Ergebnis zur Makroalbuminurie; bei den beiden anderen Endpunkt-Parametern ergaben die Berechnungen kein signifikantes Resultat. Positive Daten zu kardiovaskulären und renalen Endpunkten gibt es auch zu anderen GLP-1-Analoga wie Liraglutid  und  Semaglutid . Hinweise auf eine Progressions-Verzögerung bei Albuminurie hat auch eine Subanalyse der Studie CARMELINA mit Linagliptin geliefert, dem einzigen DDP4-Hemmer ohne Zulassungsbeschränkung oder Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.

SGLT-2-Hemmer: ein Durchbruch in der Nephrologie?

Die besten Daten zur Nephroprotektion dürften bislang zu den Gliflozinen vorliegen. Ein Beispiel ist Canagliflozin; das Gliflozin schützt Typ-2-Diabetes-Patienten mit chronischer Nieren-Erkrankung vor kardialen und renalen Komplikationen, und zwar auch Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung. So lauten Hauptbotschaften der Canagliflozin-Studie CREDENCE, deren neueste Ergebnisse ebenfalls beim US-Diabetologen-Kongress in San Francisco vorgestellt wurden. Die Hauptergebnisse der von Janssen finanzierten Studie wurden zuvor schon im April in Melbourne beim Weltkongress der Internationalen Gesellschaft für Nephrologie präsentiert und sind zudem im „New England Journal of Medicine“ erschienen. Zur Erinnerung: Die placebo-kontrollierte Studie war nach medianen 2,62 Jahren vorzeitig beendet worden; der Grund: eine Zwischenauswertung hatte eine um 30 Prozent geringere Rate beim primären kombinierten Endpunkt (Serum-Kreatinin-Verdopplung, Dialyse oder Transplantation, renal oder kardiovaskulär bedingter Tod) in der Canagliflozin-Gruppe gezeigt: Die Ereignisraten betrugen 43,2 und 61,2 bezogen auf 1000 Patienten-Jahre.

Neue Analyse-Daten zeigten nun, dass der SGLT-2-Hemmer positive Effekte auf renale und kardiovaskuläre Komplikationen in der Sekundär- und in der Primärprävention habe, so Studien-Autorin Dr. Meg Jardine (University of New South Wales, Sydney). So ergaben die aktuellen Berechnungen beim primären Studienendpunkt - einer Kombination von kardiovaskulären und renalen Ereignissen - Risikoreduktionen in  beiden Patienten-Gruppen (Primär- und Sekundär-Prävention) um 31 und 30 Prozent. Darüber hinaus erwies sich der SGLT-2-Hemmer auch beim primären kombinierten renalen Endpunkt als überlegen -  ebenfalls in beiden Patienten-Gruppen. Berechnungen ergaben eine NNT von 40 (Zeitraum 2,5 Jahre) zur Prävention eines kardiovaskulären Todes, Herzinfarktes oder Schlaganfalls. Um ein renales Endpunkt-Ereignis zu verhindern, müssten 22 Patienten das Gliflozin erhalten.

 „Seit Jahrzehnten trat die Forschung auf der Stelle und verschiedene Substanzen, mit denen man die Progredienz der chronischen Nierenkrankheit aufzuhalten hoffte, versagten spätestens in der dritten Phase der klinischen Prüfung und erwiesen sich als unwirksam oder gar gefährlich“, so vor wenigen Monaten Professor Dr. Jan C. Galle von der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie. Daher seien die publizierten Daten von großer Bedeutung, kommentierte der Nephrologe die Studie. Sie sei ein echter Durchbruch. 

Offenbar Klasseneffekte

Canagliflozin ist nicht das einzige Gliflozin, das sich in Studien mit kardiovaskulären und renalen Endpunkten als effektiv erwiesen hat. So zeigen auch aktuelle Daten zu Dapagliflozin , dass dieses Antidiabetikum bei einem großen Spektrum von Typ-2-Diabetikern nephroprotektiv wirkt, und zwar bei Patienten mit und ohne Atherosklerose sowie erhaltener Nierenfunktion. Die Daten zu Dapagliflozin wurden ebenfalls beim US-Diabetologen-Kongress vorgestellt und zugleich publiziert.

Wie berichtet schnitten die Dapagliflozin-Patienten beim kardiorenalen kombinierten Endpunkt mit einer relativen Risikoreduktion von signifikanten 24 Prozent (4,2% versus 5,3%) besser ab als die Patienten mit Placebo. Wurde der Einzelparameter kardiovaskulärer Tod aus der Berechnung herausgenommen, ergab sich eine relative Risikoreduktion von 47 Prozent (1,5% versus 2,6%). 

Die aktuellen Analysen ergaben darüber hinaus beim Einzelparameter Abnahme der eGFR um mindestens 40 Prozent auf Werte unter 60 ml/l eine Risikoreduktion von 46 Prozent (1,4% versus 2,6%);  bei den Parametern Niereninsuffizienz oder renal bedingter Tod betrug die Risikoreduktion 59 Prozent (0,1% versus 0,3%). Positive Ergebnisse zu dem Gliflozin ergaben den Autoren zufolge auch die aktuellen Analysen bei mehreren zuvor definierten Subgruppen der Teilnehmer, etwa bei jenen mit manifester Atherosklerose und jenen ohne. 

Gliflozine eine Option auch bei nicht-diabetischer Nephropathie?

Die insgesamt positiven Daten zu Dapagliflozin und Canagliflozin sind kaum eine große Überraschung. Denn seit der kardiovaskulären Outcome-Studie EMPA-REG OUTCOME wird angenommen, dass Gliflozine mehr können, als den Blutzucker zu senken; unter Empagliflozin nahmen zum einen relativ rasch die Gesamtsterblichkeit, die kardiovaskuläre Mortalität und die Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisationsrate ab (um jeweils 32, 38 und 35 %). Zum anderen zeigte die Studie, dass Empagliflozin das Neuauftreten einer Nephropathie (Neuauftreten einer Makroalbuminurie, Verdoppelung des Serumkreatinins, Beginn einer Nierenersatztherapie oder renal bedingter Tod) bei Typ-2-Diabetikern relativ um 39 Prozent reduzierte.

Derzeit läuft mit diesem SGLT-2-Hemmer eine internationale, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie, an der rund 5000 Patienten mit manifester chronischer Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes mellitus teilnehmen. Besonders interessant ist dabei, ob die Studie auch einen renalen Nutzen des Gliflozins bei Patienten ohne Diabetes mellitus ergibt.

Ein Blick in die  Zukunft

Noch Gegenstand der Forschung sind weitere Wirkstoffe mit möglicherweise ebenfalls nephroprotektiven Effekten. Ein Beispiel ist Finerenon, ein nicht-steroidaler MRA, der eine Albuminurie reduzieren kann, wobei das Hyperkaliämierisiko niedriger ist als bei Spironolacton. Ergebnisse der Finerenon-Studien bei diabetischer Nephropathie (FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD) sollen in den kommenden zwei Jahren vorliegen. 

Ein mögliche Option für Patienten mit Niereninsuffizienz könnte auch das Kombipräparat Sacubitril/Valsartan sein, das bereits für die Herzinsuffizienz-Therapie zugelassen ist. In Tiermodellen führten laut Brenner und Wanner Kombinationspräparate aus Neprilysin-Inhibitoren und RAS-Hemmern im Vergleich zu alleiniger RAS-Hemmung zu einer deutlicheren Reduktion des intraglomerulären Druckes, der Proteinurie und zur Progressionsverzögerung der Nierenfunktionsstörung. Klinische Daten gebe es bisher aber nur aus dem Bereich der Herzinsuffizienztherapie. In der PARADIGM-HF-Studie seien unter LCZ696 (Sacubitril/Valsartan) im Vergleich zu Enalapril Kreatinin- oder Kaliumanstiege auf ≥ 2,5 mg/dl bzw. 6,0 mmol/l seltener gewesen.

Noch eine Option könnten Endothelin-1A-Rezeptorblocker wie Atrasentan sein. Eine Studie mit Atrasentan bei diabetischer Nephropathie und Makroalbuminurie musste bei zu niedriger Ereignisrate im November 2017 zwar vorzeitig beendet werden, dennoch wurde nach Angaben der Würzburger Nephrologen eine Risikoreduktion für renale Ereignisse von etwa 35 %  erreicht.

Möglicherweise gehört die Zukunft der „Nephroprotektion“ auch unterschiedlichen Wirkstoff-Kombinationen. Das Problem: Außer den Kosten werden vermutlich auch die Risiken der Therapien mit den ja nicht nebenwirkungsfreien Substanzen steigen. Aber wo Licht ist, da gibt es in der Regel auch Schatten.