Kernbotschaften
In der nach Wissen der Autoren ersten randomisierten Phase-3-Studie zu einem AKT-Inhibitor beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zeigte sich ein geringfügiger klinischer Nutzen (2 Monate beim PFS) für die Population der Patienten mit PTEN-Verlust, dem allerdings vermehrte Nebenwirkungen gegenüberstehen.
Hintergrund
Obwohl in den vergangenen Jahren Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit mCRPC erzielt wurden, ist die Krankheit weiterhin unheilbar und erfordert eine langfristige Therapie, die mit einer schlechten Lebensqualität einhergeht. Zu den biochemischen Auffälligkeiten zählt eine Dysregulation der Pi3K/AKT- und Androgenrezeptor-Signalwege sowie ein Funktionsverlust des Tumorsuppressors PTEN bei 40 – 50 % der Patienten. Fortschritte erhofften sich die Studienautoren von der Addition des AKT-Inhibitors Ipatasertib zum Androgenrezeptorblocker Abirateron.
Design
IPATential150 ist eine randomisierte, doppel-blinde Studie der Phase 3, an der 1101 Patienten mit zuvor unbehandeltem, asymptomatischen oder mild symptomatischen, fortschreitendem mCPRC in 26 Ländern teilnehmen. Sie erhielten täglich oral 400 mg Ipatasertib, 1000 mg Abirateron und 2-mal täglich 5 mg Prednisolon oder – in der Kontrollgruppe – Placebo statt Ipatasertib. Zum Abschluss der Datenerhebung betrug die mediane Nachverfolgungszeit 19 Monate. Patienten mit immunhistochemisch nachgewiesenem Verlust von PTEN wurden separat ausgewertet.
Er gebnis
- Primärer Endpunkt des medianen, radiographisch bestimmten progressionsfreien Überlebens (PFS):
- Kontrollgruppe mit PTEN-Verlust: 16,5 Monate (95%-Konfidenzintervall 13,9 – 17,0),
- mit Ipatasertib und PTEN-Verlust: 18,5 Monate (95%-KI 16,3 – 22,1),
- Das Chancenverhältnis HR betrug 0,77 zugunsten der Intervention, hatte ein 95%-KI von 0,61 – 0,98, und war statistisch signifikant (p = 0,034).
- Medianes PFS in der gesamten (intention-to-treat) Population:
- Kontrollgruppe: 16,6 Monate (95%-KI 15,6 – 19,1),
- mit Ipatasertib: 19,2 Monate (95%-KI 16,5 – 22,3),
- HR 0,84 (95%-KI 0,71 – 0,99), p = 0,043 (nicht signifikant bei α = 0,01).
- Nebenwirkungen von Schweregrad oder schlimmer traten in der Kontrollgruppe bei 39 % der Patienten auf, mit Ipatasertib bei 70 %.
- Studienabbrüche wegen Nebenwirkungen waren in der Kontrollgruppe mit 5 % wesentlich seltener als unter Ipatasertib (21 %).
Klinische Bedeutung
In dieser Population von Patienten mit schlechter Prognose verbesserte die Kombinationsbehandlung das PFS nur geringfügig, und signifikant nur bei denjenigen Patienten mit PTEN-Verlust. Dem steht eine annähernd doppelt so hohe Rate an Nebenwirkungen und eine vierfache Rate an Therapieabbrüchen gegenüber. Für die Autoren „unterstreichen“ die Ergebnisse dennoch „die AKT-Hemmung als neue therapeutische Strategie für diese Krankheit“.
Finanzierung: F Hoffmann-La Roche and Genentech.
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