Auswertung von Gendaten zeigt möglichen Schutzeffekt von PCSK9-Inhibitoren bei Psoriasis

Hintergrund

Patienten mit Psoriasis haben häufig einen gestörten Lipid-Stoffwechsel, der wiederum zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beiträgt. Hier wollte man der Hypothese nachgehen, dass Blutfett-senkende Medikamente den Krankheitsverlauf der Schuppenflechte möglicherweise beeinflussen könnten.

Design

Studie mit Mendelscher Randomisierung anhand genetischer Marker zu der Frage, ob es eine kausale Assoziation zwischen lipidsenkenden Arzneien und dem Psoriasis-Risiko gibt. Die Analyse stützte sich auf die Daten von ca. 12000 Psoriasis-Patienten und 280000 Kontrollen aus Genom-weiten Assoziationsstudien der Repositorien UK Biobank und FinnGen. Weiterhin steuerte das Global Lipids Genetics Consortium die Daten zu LDL-Messwerten aus einer Metaanalyse mit 1,3 Millionen Personen bei. Wie die Forscher erklären, könne man sich ihren Ansatz als quasirandomisiertes natürliches Experiment vorstellen, das weniger anfällig für Verzerrung sein sollte, als traditionelle epidemiologische Untersuchungen. Man hat dafür insgesamt 62 Variationen von Genen ausgewählt, deren Eiweißprodukte das Ziel verschiedener Klassen von Lipidsenkern sind: HMGCR-Inhibitoren (Statine), NPC1L1-Inhibitoren (Ezetimib), und PCSK9-Inhibitoren (z.B. Alirocumab). In Kombination mit den LDL-Daten konnten die Genvarianten stellvertretend genutzt werden, um den Effekt der unterschiedlichen Lipidsenker abzuschätzen. Die Inhibition durch die verschiedenen Lipidsenker-Klassen wurde also durch genetische Stellvertreter bestimmt („genetically proxied inhibition“).

Ergebnisse

• Für die Inhibition von PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) fanden die Forscher mit den UK Biobank-Daten eine deutliche Assoziation mit einem reduzierten Risiko für Psoriasis. Das Chancenverhältnis OR betrug 0,69 je Standardabweichung beim LDL. Mit einem 95%-Konfidenzintervall von 0,55 – 0,88 war das Ergebnis statistisch signifikant (P = 0,003). Die Replikation mit der FinnGen-Datenbank ergab fast identische Werte: OR 0,71; 95%-KI 0,57 – 0,88; P = 0,002).
• Weder für die Inhibition von HMGCR noch von NPC1L1 fand sich eine robuste Assoziation mit dem Psoriasis-Risiko.

Klinische Bedeutung

Die Eingangshypothese konnte in dieser Mendelschen Randomisierungsstudie über den Umweg „genetischer Stellvertreter“ der LDL-Senkung überprüft werden. Das Ergebnis legt nahe, dass PCSK9 an der Pathogenese der Psoriasis beteiligt ist, und dass die bereits zugelassenen Lipidsenker mit diesem Zielprotein möglicherweise zur Prävention der Schuppenflechte genutzt werden könnten.

Finanzierung: National Institute for Health Research, Versus Arthritis.