ASH 2023 – Die Wissenschaft hinter der ersten CAR-T-Zell-Therapie gegen T-ALL

Eine Patientin mit rezidivierter T-Zell-Leukämie wurde erfolgreich mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt.

Bei der 13-jährigen Alyssa aus Leicester (UK) wurde im Jahr 2021 eine akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) diagnostiziert. Sie wurde mit allen aktuellen konventionellen Therapien behandelt, einschließlich Chemotherapie und Knochenmarktransplantation – ohne Erfolg.

Sie war die erste Patientin, die in die klinische Studie TvT aufgenommen wurde, und im Mai 2022 wurde sie in die Bone Marrow Transplant (BMT) Unit am Great Ormond Street Hospital (GOSH, London) aufgenommen, um CAR-T-Zellen zu erhalten. Diese stammten von einem gesunden Freiwilligen und wurden einem Basenediting mit einer neuen Technologie unterzogen, die von einem Forscherteam der UCL unter der Leitung von Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health) entwickelt wurde. Ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) sollte die Vernichtung maligner T-Zellen ermöglichen.

Nach 28 Tagen befand sich die Patientin in Remission und erhielt eine zweite Knochenmarktransplantation, um ihr Immunsystem wiederherzustellen. Jetzt, sechs Monate nach der Transplantation, ist sie zu Hause bei ihrer Familie und es geht ihr gut.

Die Forscher präsentierten die Daten auf der Jahrestagung der American Society of Haematology in New Orleans, USA.

Die Anwendung genomeditierter T-Zellen (CAR-T-Zellen) wurde 2015 erstmals zur Behandlung einer B-Zell-Leukämie eingesetzt, und zwar vom selben Team des GOSH und des University College London Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH), das kürzlich auch über Studien zum Einsatz von CRISPR/Cas9-Techniken bei Kindern berichtete.

Bisher war es schwierig, andere Arten von Leukämien mit diesem Ansatz zu behandeln, da sich die manipulierten T-Zellen während des Herstellungsprozesses im Labor gegenseitig angreifen.  Es waren mehrere zusätzliche DNA-Editierungen notwendig, um für diese Studie Banken „universeller“ Anti-T-Zell-CAR-T-Zellen zu erzeugen.

Um diese Zellen zu generieren, wurden gesunde Spender-T-Zellen entwickelt, an denen vier separate Veränderungen vorgenommen wurden:

1. das Entfernen vorhandener Rezeptoren, so dass die T-Zellen von einem Spender konserviert und ohne Matching verwendet werden können – wodurch sie „universal“ werden.
2. das Entfernen des T-Zell-Markers CD7, um die Selbsteliminierung der T-Zellen zu verhindern.
3. das Entfernen von CD52, um die editierten Zellen für einige Chemobehandlungen unsichtbar zu machen.
4. das Hinzufügen eines chimären Antigenrezeptors (CAR), der den T-Zell-Rezeptor CD7 auf leukämischen T-Zellen erkennt.  Die Zellen werden quasi gegen CD7 „scharf gemacht“ und erkennen und bekämpfen die T-Zell-Leukämie.

Diese Veränderungen wurden durch Baseneditierung erzielt – zum Beispiel, indem im CD7-Gen an einer spezifischen Positionen Cytosin gegen Thymin ausgetauscht wurde, um ein „Stoppcodon“ zu erzeugen. Dies hindert die Zellmaschinerie daran, die vollständige Anweisungen zu lesen, und die Produktion von CD7 wird beendet.

Diese geneditierten CAR-T-Zellen sind gegen die T-Zellen im Körper des Patienten gerichtet, auch gegen leukämische T-Zellen. Bei erfolgreicher Therapie erhält der Patient anschließend eine Knochenmarktransplantation, um das dezimierte Immunsystem wiederherzustellen. 

Im Gegensatz zu anderen Editierungstechniken wie TALENS oder CRISPR/Cas9 funktioniert der neue Ansatz der Baseneditierung, ohne Brüche in der DNA zu verursachen. Dadurch werden mehr Editierungen mit weniger Risiken für unerwünschte Auswirkungen auf die Chromosomen ermöglicht. Die Technik wird auch dahingehend untersucht, krankheitsverursachende Veränderungen im DNA-Code bei verschiedenen Erbkrankheiten zu korrigieren.