ASH 2022 – Neue Einblicke in Lymphom-Mikroumgebung ebnen Weg für effektivere Immuntherapie
- Univadis
- Conference Report
Erkenntnis
- Nichtkanzeröse Zellen und ihre löslichen Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen eine Immuntherapie.
- Die Zusammensetzung und die Aktivität der Tumormikroumgebung (TME) können als Targets von Therapien genutzt werden.
Die Therapie mit CD19-T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) hat die Behandlung der schwersten und refraktärsten Fälle von Lymphomen revolutioniert, bei mehr als der Hälfte aller Patienten besteht jedoch kein langfristiger Nutzen dieser Therapie. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die TME eine zentrale Rolle bei den Mechanismen im Falle des Scheiterns einer Immuntherapie spielt. Diese Thematik wurde in einer Sitzung auf der ASH-Jahresversammlung 2022 diskutiert, in der die jüngsten Fortschritte bei der Charakterisierung der Mikroumgebung des Lymphoms und deren Zusammenhang mit Resistenz gegen die CAR-T-Zell-Therapie beleuchtet wurden.
Ökotypen und Stromazellen
Lymphoides Gewebe weist eine sehr reiche Zellvielfalt auf, wobei alle Zelltypen miteinander im Crosstalk stehen. Das Lymphom macht sich die Mikroumgebung zu eigen, die ihre Architektur verliert, und siedelt sich in einer Nische an, die überlebensfördernde Signale bereitstellt und eine Immunevasion begünstigt. Die verschiedenen Komponenten der Tumormikroumgebung scheinen aus mit relativer Häufigkeit vorkommenden stereotypisierten Mustern aufgebaut zu sein, die als „Ökotypen“ bezeichnet werden.
Maher Gandhi, Direktor des Mater Research Institute (Brisbane, Australien), präsentierte einige jüngste Arbeiten, die zeigen, dass Ökotypen mit den Patientenergebnissen assoziiert sind und einer therapeutischen Modulation unterzogen werden können. „Lymphom-Ökotypen, d. h. das Verhalten von Tumorzellen vor der Therapie, beeinflussen wahrscheinlich das Verhalten nach der zellulären Immuntherapie“, sagte er. „Neue Technologien wie die sc-RNA-Seq und die räumliche Transkriptomik, die auf die TME angewendet werden, können uns bei der rationalen Gestaltung zellulärer Immuntherapien mit kleinen Molekülen, Antikörpern oder Genmodifikationen helfen.“
Die am häufigsten vorkommenden Zellen in der stromalen Mikroumgebung sind krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs). CAFs entwickeln sich gemeinsam mit den Lymphomzellen: während die Fibroblasten tumorunterdrückende Aktivitäten aufweisen (die als Checkpoint für die Lymphomproliferation agieren), leisten komplett neu programmierte CAFs den Tumorzellen Unterstützung. Leandro Cerchietti von Weill Cornell Medicine (New York) präsentierte Daten aus seiner Gruppe, die zeigen, dass das Protein HSF1 bei Lymphomen für die Aufrechterhaltung des protumoralen CAF-Phänotyps entscheidend ist und dass die CAF-Neuprogrammierung durch Alterungs- und Behandlungsdruck modifiziert wird. „Es gibt zwei Möglichkeiten, das Stroma bei Lymphomen als Target zu nutzen: die Wiederherstellung der Checkpoints in der Mikroumgebung oder die Eliminierung von CAFs“, schlug er vor, während er die präklinischen Daten mit hypomethylierenden Wirkstoffen und FGFR1-Inhibitoren präsentierte. „In Zukunft werden wir wahrscheinlich therapeutische Strategien kombinieren, die gegen CAFs und Lymphomzellen gerichtet sind, um die Immuntherapie, insbesondere die Zelltherapie, zu verbessern.“
Immunzellen und Zytokine
Was bestimmte Ökotypen begünstigt und wie sie sich verändern, wenn wir Therapien mit CAR-T-Zellen oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen einleiten, ist nicht klar, aber bestimmte Zelltypen und deren Aktivität sind an der CAR-T-Resistenz beteiligt. Frederick Locke, Leiter des Cellular Immunotherapy Program am Moffitt Cancer Center (Tampa, FL), beschreibt, wie supprimierend wirkende myeloische Zellen die Resistenz gegen die CAR-T-Zell-Therapie und die Toxizität beim Non-Hodgkin-Lymphom beeinflussen. „Systemische Entzündungen sind mit einer verringerten Wirksamkeit der CAR-T bei großzelligem B-Zell-Lymphom assoziiert“, erklärte er. „Tumorentzündungen, die durch Interferon-Antwort-Gene gekennzeichnet sind, führen zu einer erhöhten Expression von Checkpoint-Liganden, einer Infiltration suppressiver myeloischer Zellen und einer erhöhten Anzahl zirkulierender myeloischer Suppressorzellen. Diese Merkmale verhindern die Expansion und die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen.“
Saad Kenderian von der Mayo Clinic (Rochester, MN) beschrieb weiter Strategien zur Inhibition suppressiver myeloischer Zellen. In präklinischen Modellen verbesserte die Inhibition der GM-CSF-Achse die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie und verhinderte deren Toxizität. Die Phase-I/II-Studie ZUMA-19 zeigte die Sicherheit der Kombination aus CD19-CAR-T-Zellen und einem monoklonalen Antikörper gegen den humanen GM-CSF bei großzelligem B-Zell-Lymphom. „Unter Verwendung mehrerer unabhängiger Modelle haben wir IL-4 als Schlüsselregulator der CAR-T-Zell-Funktion identifiziert“, berichtete er zuletzt. „IL-4 induziert einen Zustand der CAR-T-Zell-Dysfunktion, der durch eine transkriptionelle Signatur der Erschöpfung gekennzeichnet ist.“ Dieses Zytokin könnte ein weiteres Target zur Verbesserung der Wirksamkeit der Immuntherapie darstellen.
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