ASCO 2020 – Gentechnisch hergestellte T-Zell-Therapie ist bei epithelialen Tumoren sicher und teilweise wirksam


  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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Erkenntnis

  • E7 T-Zell-Rezeptor (TCR)-T-Zellen zeigten in der Behandlung hoch refraktärer metastatischer humaner Papillomvirus (HPV)-16+ Tumoren Sicherheit und klinische Wirksamkeit.
  • Bei den meisten Patienten mit Krankheitsansprechen sahen die Autoren eine anhaltende komplette Regression von 1 oder mehr Tumoren.
  • Die Therapieresistenz scheint von tumorintrinsischen, immunbedingten Gendefekten gesteuert zu sein, insbesondere, wenn sie mit der Antigenverarbeitung und -präsentation zusammenhängen.

Warum das wichtig ist

  • T-Zellen, die mit einem Antigenrezeptor gentechnisch hergestellt wurden (wie einem chimären Antigenrezeptor oder TCR), sind bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen erfolgreich und mit ermutigenden Ergebnissen bei Melanomen und Synovialzellsarkomen verbunden.
  • Man weiß nicht, ob diese Therapieform wirksam bei epithelialen Tumoren eingesetzt werden kann, die 80-90% aller Malignome beim Menschen ausmachen.

Studiendesign

  • Die klinische Phase 1 schloss 12 Patienten mit metastasierten epithelialen HPV-16+ Tumoren ein, die zuvor mit durchschnittlich 4 (Intervall 3-7) antitumoralen Wirkstoffen behandelt wurden, einschließlich Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-Inhibitoren.
  • Alle wurden mit einer einmaligen Infusion gentechnisch hergestellter T-Zellen behandelt, die einen TCR exprimieren, der auf ein HLA-A*02:01-beschränktes Epitop von HPV-16 E7 abzielt (E7-TCR-T-Zellen).
  • Vor der Zellinfusion wurde ein Konditionierungsschema zur Lymphozytendepletion verabreicht, nach der Zellinfusion hochdosiertes systemisches Aldesleukin.
  • Finanzierung: NIH; Kite Pharma.

Wesentliche Ergebnisse

  • 6 Patienten (einschließlich 4 Personen, die zuvor eine PD-1-basierte Therapie erhielten) zeigten ein objektives klinisches Ansprechen, einschließlich der Regression großvolumiger Tumoren und kompletter Elimination einiger Tumoren.
  • Ansprechen zeigte sich bei Patienten mit Vulva-, Anal-, Kopf-Hals- und Zervixtumoren, mit einer Dauer von 3 bis 9 Monaten.
  • Im peripheren Blut wurde eine anhaltende und hohe Präsenz von E7 TCR-T-Zellen beobachtet, die mit der Zelldosis, jedoch nicht mit dem klinischen Ansprechen zusammenhing.
  • Die Merkmale der infundierten T-Zellen korrelierten nicht stark mit dem Ansprechen.
    • Von den 4 untersuchten resistenten Tumoren:
      • zeigten 3 genetische Defekte in HLA-A*02:01 oder B2M (notwendige Komponenten des Zielkomplexes).
      • zeigte 1 Kopierverlust mit verminderter Expression von Antigenpräsentation und Interferon-Response-Molekülen.
  • Keiner der drei untersuchten sensitiven Tumoren zeigte diese genetischen Defekte.

Einschränkungen

  • Nur 12 Patienten eingeschlossen; Rekrutierung dauert noch an.

Expertenkommentar

"Wir haben gelernt, dass T-Zell-Therapien bei Patienten mit soliden Tumoren durchführbar sind und dass im Vergleich zum Lymphom höhere Dosen des präparativen Regimes und der T-Zellen notwendig sind", sagte die Podiumsteilnehmerin Marcela Maus von der Harvard Medical School. "Toxizitäten hängen hauptsächlich mit dem Chemotherapieschema zusammen. Beim Synovialzellsarkom kommt es häufiger zu einem Ansprechen als bei anderen Krebsarten. Dies könnte von der Heterogenität der Antigenexpression, dem Verlust der HLA-Expression, der Anzahl der Targets pro Zelle und der Mikroumgebung des Tumors abhängen. Wir wissen nicht, ob sich die Resistenzmechanismen in den verschiedenen Tumorhistologien unterscheiden, und es müssen noch prädiktive Biomarker für das Ansprechen bei soliden Tumoren bestimmt werden".