ASCO 2020 – Entrectinib ist bei seltenen pädiatrischen Tumoren mit molekularen Aberrationen wirksam


  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten. Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten.

Erkenntnis

  • Bei Patienten
  • Knochenfrakturen traten bei 20,6% auf, sie waren jedoch behandelbar und nicht lebensbedrohlich.

Warum das wichtig ist

  • Eine Vielzahl pädiatrischer Tumoren beherbergt Mutationen und Fusionen in NTRK1/2/3, ROS1 und ALK, die als onkogene Treiber fungieren, besonders bei hochgradigen Gliomen, infantilen Fibrosarkomen und inflammatorischen myelofibroblastischen Tumoren.
  • Entrectinib ist ein oraler ZNS-aktiver TRK/ROS1/ALK-Tyrosinkinaseinhibitor.

Studiendesign

  • Nach Festlegung der empfohlenen Dosis auf 550 mg/m2/Tag für alle Betroffenen wurden Erweiterungskohorten mit Genfusions-positiven ZNS/soliden Tumoren (NTRK1/2/3 und ROS1) eingeschlossen.
  • Bis 1. Juli 2019 (Datenschluss) wurden 34 Patienten (im Alter von 4,9 Monaten bis 20 Jahren; Durchschnittsalter 7 Jahre) untersucht auf komplette Response, partielle Response, stabile Erkrankung und progressive Erkrankung.
  • Das Ansprechen von Patienten mit Fusions-positiver Erkrankung wurde durch einen verblindeten unabhängigen zentralen Review ermittelt und ereignete sich bei Dosen von ≥400 mg/m2.
  • Finanzierung: Hoffman-La Roche.

Wesentliche Ergebnisse

  • Die objektive Responserate (vollständiges+partielles Ansprechen insgesamt) war:
    • 86% bei Fusions-positiver Erkrankung vs.
    • 5% bei Fusions-negativer Erkrankung.
  • PFS:
    • 17,5 Monate bei Fusions-positiver Erkrankung vs.
    • 1,9 Monate bei Fusions-negativer Erkrankung.
  • Die allgemeinen Sicherheitsdaten stimmten mit vorherigen Beobachtungen überein; es wurden zusätzliche Daten zu Knochenfrakturen gesammelt.
  • Die allgemeine Risiko-Nutzen-Balance war positiv, besonders bei hochgradigen Gliomen.
  • Die am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Gewichtszunahme (n=14), erhöhtes Kreatinin (n=13), Anämie (n=13), Übelkeit (n=11), erhöhte Alanin-Aminotransferase (n=10), erhöhte Aspartataminotransferase (n=10), reduzierte Neutrophilenzahl (n=9) und Knochenfrakturen (n=7, von denen 4 behandlungsbedingt waren).
  • 8,8% der Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, und 32,4% hatten aus dem gleichen Grund eine Dosisreduktion.

Einschränkungen

  • Kleine Fallzahl.

Expertenkommentar

  • "Die Forschung bei Patienten mit seltenen Tumoren und Vorliegen von molekularen Aberrationen kann eine Herausforderung sein", sagt Steven Lemery, Direktor der Abteilung Onkologie 3, Office of Oncologic Diseases bei der FDA, der zwei Fragen anmerkte, die beantwortet werden müssen: "Wie können wir den Nutzen messen? Und wie können wir die Toxizität und das Risiko-Nutzen-Verhältnis beurteilen, wenn die Nutzenbewertung eine Herausforderung darstellt?
  • "Wir sollten den Zusammenhang berücksichtigen", sagt er, "einschließlich des Ausmaßes der Wirkung, der Tumorlage und -last, der verfügbaren Therapien, der Ansprechdauer und der Krankheitsprävalenz. Regulatorisch tätige Onkologen werden unter Berücksichtigung der Meinungen von Patienten und Onkologen beurteilen müssen, ob selbst ein geringer antitumoraler Effekt bei einer extrem seltenen Patientenpopulation helfen kann.“