Analyse von Treibermutationen unterstützt die Vorhersage bei myeloproliferativen Neoplasien


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten. Der Zugang zum gesamten Inhalt dieser Seite ist nur Angehörigen medizinischer Fachkreise vorbehalten.

Kernbotschaften

Umfangreiche Genanalysen bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien ermöglichen eine bessere Risikostratifizierung als die Klassifikation anhand klinischer Eigenschaften. Einigen Patienten mit günstiger Prognose könnte dadurch eine aggressive Therapie erspart bleiben.

Hintergrund

Typische Merkmale myeloproliferativer Neoplasien (MPN) sind ein erhöhtes Risiko für Blutungen und Blutgerinnsel; es können sich aus chronischen MPN aber auch akute Leukämien entwickeln. Gegenwärtig erfolgt die Klassifikation anhand klinischer Eigenschaften und von Laborparametern, die jedoch nicht scharf zwischen den Entitäten zu trennen vermögen. Fortschritte bezüglich einer individualisierten Prognose und Behandlung erhofft man sich von der Risikostratifizierung anhand charakteristischer Veränderungen im Genom der Patienten.

Design

Analyse der Erbsubstanz von 2035 Patienten (1321 mit essentieller Thrombozythämie, 356 mit Polycythemia vera, 309 mit Myelofibrose, 49 andere Diagnosen) durch ein Team des Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, England. Ausgelesen wurden die kodierenden Sequenzen (Exons) von 69 potenziellen myeloischen Krebsgenen. Erfasst wurden alle Mutationen in diesen Genen und Veränderungen der Anzahl der Genkopien. Daraus entwickelten die Forscher dann eine genomische Klassifikation für myeloproliferative Störungen und mehrstufige prognostische Modelle, um das Outcome für individuelle Patienten vorherzusagen. Modelle und Vorhersagen wurden schließlich anhand einer externen Kohorte validiert.

Hauptergebnisse

  • Für 33 der 69 untersuchten Gene konnten Treibermutationen bei jeweils mindestens 5 Patienten nachgewiesen werden. In den anderen Genen fand man insgesamt 1075 Treibermutationen.
  • Bei 45 % der Patienten fand man jeweils nur eine Abnormalität in einem der Gene JAK2, CALR oder MPL.
  • Die Zahl der Treibermutationen nahm mit dem Alter und fortschreitender Krankheit zu.
  • Treibermutationen, Keimbahn-Polymorphismen und demographische Variablen erwiesen sich als unabhängige Prädiktoren für die Diagnosen einer essenziellen Thrombozythämie gegenüber einer Polycythemia vera einerseits sowie einer Myelofibrose gegenüber chronischen Phasen.
  • Anhand genomischer Merkmale definierten die Forscher 8 Untergruppen mit unterschiedlichen klinischen Phänotypen wie Blutzell-Zahlen, dem Risiko einer leukämischen Transformation, und dem ereignisfreien Überleben.
  • Aus der Kombination klinischer und genomischer Variablen konnte auch eine Gruppe von Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko identifiziert werden, für die statt einer aggressiven Therapie eine eher schonende konservative Behandlung in Frage käme.

Klinische Bedeutung

Technische und wissenschaftliche Fortschritte haben dazu geführt, dass umfassende Genanalysen insbesondere bei Leukämien zunehmend häufiger zum Einsatz kommen. Der klinische Nutzen für die Auswahl maximal wirksamer und verträglicher Therapien ist schon jetzt erkennbar. Allerdings erfordert die Umsetzung solcher Innovationen in die klinische Praxis ein hohes Maß an spezialisiertem Wissen. Dem tragen die Autoren Rechnung, indem sie einen Risikokalkulator online kostenlos verfügbar machen. Sehr wahrscheinlich werden derartige Instrumente in Zukunft häufiger angeboten werden.

Finanzierung: Wellcome Trust u.v.a. öffentliche Einrichtungen und Stiftungen.