Alzheimer-Immuntherapie: etwas Hoffnung, aber auch begründete Skepsis

  • Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (San Diego)

  • von Dr. med. Thomas Kron
  • Medizinische Nachrichten
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Kernbotschaften

Der gegen Amyloid gerichtete Antikörper Aducanumab hat trotz enttäuschender Zwischenergebnisse von zwei Phase-3-Studien vielleicht doch eine Zukunft in der Alzheimer-Therapie. Denn wie bereits vor etwa zwei Monaten gemeldet, hat eine weitere umfangreichere Analyse der beiden vorzeitig beendeten Studien gezeigt, dass die Immuntherapie in der höchsten verabreichten Dosis bei manchen Patienten doch den kognitiven Abbau etwas bremsen konnte. Die nun bei einem Kongress in San Diego vom Unternehmen Biogen präsentierten Daten wecken Hoffnungen, aber viele Alzheimer-Forscher bleiben skeptisch, was die Qualität der Daten wie auch der Chancen auf eine baldige Marktzulassung angeht. 

Negative Zwischenresultate, positive Endergebnisse?

Zur Erinnerung: Im März dieses Jahres hatte Biogen mitgeteilt, die Phase-3-Studien EMERGE und ENGAGE zu Aducanumab einzustellen. Die Begründung: Eine Zwischenauswertung der Daten von 1748 Patienten hatte ergeben, dass die beiden 18-monatigen Studien ihren primären Endpunkt („Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes“; CDR-SB-Score) höchstwahrscheinlich nicht erreichen werden. Im Oktober verkündete Biogen dann allerdings, dass eine Analyse der inzwischen mehr gewordenen Daten doch positive Effekte von Aducanumab gezeigt habe. Nach Gesprächen mit der FDA sei daher entschieden worden, nächstes Jahr die Zulassung zu beantragen. Die im Oktober vor Investoren präsentierten Daten sind nun, wie angekündigt, bei einem Kongress in San Diego ( CTAD: Clinical Trials on Alzheimer’s Disease ) von der leitenden Biogen-Wissenschaftlerin Dr. Samantha Budd Haeberlein vorgestellt worden. 

Ein statistisch signifikanter Effekt

Teilgenommen hatten an den 18-monatigen Studien 3285 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI, rund 80 Prozent) oder noch gering ausgeprägter Alzheimer-Erkrankung (MMST ≥24, CDR-Score 0,5, positive Amyloid-PET). Rund zwei Drittel der Teilnehmer waren APOE ε4-Träger. 29 Prozent der EMERGE-Patienten und 22 Prozent der ENGAGE -Patienten erhielten die höchste Dosis des monoklonalen Antikörpers (14 x 10 mg/kg Körpergewicht).

Nach 78 Wochen ergab die Auswertung, dass die Patienten mit der höchsten Antikörper-Dosis in der EMERGE-Studie beim primären Endpunkt CDR-SB um 0,39 Punkte besser (minus 0,39) abgeschnitten hatten als die Patienten mit Placebo, bei denen der Score-Wert 1,74 betrug. Zur Erläuterung: Ein Score-Wert von O gilt als normal, ein Wert von 0,5 entspricht einer sehr leichten Demenz und ein Wert von 2 einer moderat ausgeprägten Demenz. Beträgt der Wert 3, liegt eine schwere Demenz vor. Weniger überzeugend waren die Ergebnisse in der zweiten Studie; hier betrug die Differenz der Patienten mit der höchsten Antikörper-Dosis im Vergleich zur Placebo-Gruppe plus 0,03. Allein eine kleine Subgruppe von rund 260 Patienten habe doch von dem Antikörper profitiert, was nach Angaben von Biogen die positiven Daten der EMERGE-Studie bestätige. Darüber hinaus stützten Biomarker-Analysen (Liquor-Diagnostik und Bildgebung) stützen laut Samantha Budd Haeberlein die klinischen Befunde.

Rund ein Drittel der Patienten habe ein kernspintomografisch sichtbares, überwiegend passageres Hirnödem entwickelt (Amyloid-related Imaging Abnormality Edema, ARIA-E); betroffen seien vor allem APOE ε4-Träger gewesen.

Vollständige Publikation der Daten fehlt noch

„Im Moment bedeutet die Ankündigung Hoffnung für die Zukunft“, sagt Dr. Katharina Bürger, die die Aducanumab Studie „EMERGE“ am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) der LMU-München geleitet hat.  Die möglichen Nebenwirkungen, so Bürger weiter, machten den Einsatz von Aducanumab im Alltag jedoch kompliziert, weil die Patienten zur Kontrolle relativ oft zur MRT-Untersuchung müssten. In den Studien seien bei den Patienten in 1,5 Jahren sieben MRT-Untersuchungen gemacht, worden, im Falle von Nebenwirkungen zusätzlich alle zwei bis vier Wochen.

„Die jetzigen Ergebnisse der EMERGE-Studie belegen zum ersten Mal einen positiven Effekt der Immuntherapie auf die mentale Leistung von Patienten mit der Alzheimer- Krankheit. Das ist eine Zäsur in der Immun- therapieforschung, die seit 20 Jahren läuft“, so auch Prof. Michael Ewers (Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung) in einer Mitteilung der LMU-München . Es sei, so Ewers, „jedoch noch nicht möglich, vollständig zu bewerten, was die Studienergebnisse für die Zulassung des Medikaments zur Behandlung von Alzheim-Erkrankten bedeuten“. Den Studienerfolg müsse man „vor dem Hintergrund einordnen, dass die Studie vorzeitig aufgrund einer Interimsanalyse abgebrochen wurde. Der jetzige Datensatz ist somit kleiner als geplant. Auch ist die klinische Bedeutsamkeit des statistisch ermittelten Behandungseffekts noch unklar zum jetzigen Zeitpunkt. Zu beachten ist zudem, dass die Ergebnisse der EMERGE-Studie in einer parallel erfolgten zweiten Studie zu Aducanumab nur teilweise, das heißt in Subgruppenanalysen, bestätigt werden konnten. Wir fordern daher die rasche vollständige Veröffentlichung der Daten.“ 

Eine zurückhaltende und kritische Beurteilung der Daten empfiehlt aufgrund einiger methodischer Bedenken auch der US-amerikanische Alzheimer-Forscher Professor Lon Schneider (Keck School of Medicine of the University of Southern California, Los Angeles) in einem Beitrag im Fachblatt „Lancet Neurology“.