Akute myeloische Leukämie: Stummschaltung des Immunsystems beim Rezidiv


  • Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Bei vielen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die Stammzellen von Fremdspendern erhalten haben, lässt sich kein für die Heilung ausreichender Graft-versus-Leukämie-Effekt erzielen. Der Grund: Residuale AML-Zellen regulieren die Expression bestimmter HLA-Proteine (Klasse 2) herunter und bremsen so eine effektive Wechselwirkung zwischen Zellen des Immmunsysetms aus.

Hintergrund

Die Stammzelltransplantation ist eine wichtige Option für Patienten mit a kute r myeloische r Leukämie, nachdem sie durch eine Chemotherapie in komplette Remission gekommen sind. Wenn von Empfänger- und Spenderseite möglich, werden zum Erhalt der Remission Stammzellen von HLA-kompatiblen Fremdspendern übertragen. Denn von genetisch fremden Immunzellen ist ein Graft-versus-Leukämie-Effekt zu erwarten. Bei der AML allerdings erleiden viele Patienten trotz Transplantation von allogenen Stammzellen im späteren Verlauf ein Rezidiv. Seit längerem werden immune-escape-Mechanismen als Ursache vermutet. Auf welcher Ebene sie entstehen, hat ein US-amerikanisches Forscherteam untersucht.

Design

  • Teilnehmer: 15 Patienten mit AML, die einen Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation hatten, und 20 Vergleichspersonen mit AML, die einen Rückfall nach Chemotherapie hatten
  • molekularbiologische Charakterisierung angereicherter AML-Blasten aus dem Knochenmark von Proben, die vor Chemo- und Stammzelltherapie entnommen worden waren, und Proben bei einem Rückfall nach der jeweiligen Behandlung
  • DNA(Exom-)- und RNA-Sequenzierung, immunhistochemische Analysen und Durchflusszytometrie zur geno- und phänotypischen Charakterisierung von AML-Zellen und ihren Vorläufern
  • besondere Berücksichtigung der HLA-Proteine

Hauptergebnisse

Die aktuelle Studie belegt, dass MHC-Proteine der Klasse 2 bei Rezidiven nach allogener Stammzelltransplantation herunterreguliert sind, nicht aber bei Rückfällen nach Chemotherapie. Dies unterstützt die Hypothese vom immune escape.

Die HLA-Expression wird aber nicht auf Basis genetischer Veränderungen der Malignomzellen modifiziert (Mutationen), sondern durch epigenetische. AML-Zellen, die sich nach allogener Stammzelltransplantation regenerieren, unterdrücken die Expression von HLA-2-Merkmalen auf der Ebene der Kontrolle der Proteinbiosynthese. Durch die verminderte HLA-2-Expression werden immunologische „Kommunikationswege“ unterbrochen, die für eine effektive Antigenpräsentation gegenüber T-Lymphozyten große Bedeutung haben.

Klinische Bedeutung

Die AML macht 20 % der akuten Leukämien im Kindesalter aus und bis zu 80 % der akuten Leukämien des Erwachsenen. Nur circa ein Drittel der erwachsenen Patienten kann dauerhaft geheilt werden. Die größte Chance auf Heilung besteht nach allogener Knochenmark- oder Stammzelltransplantation. Die AML ist eine biologisch heterogene Erkrankung mit oft schon initial unterschiedlichen Tumorklonen, die sich unter Therapie häufig genetisch weiterentwickeln. Die aktuelle Studie belegt nach Angaben der Autoren, dass ein wichtiger immune-escape-Mechanismus nicht durch genetische Diversifizierung (Genotyp) entsteht, sondern auf der Ebene der Proteinregulation. Die Forscher sehen daher eine neue therapeutische Perspektive: Die Gabe von Interferon könnte die Entwicklung zu diesem stammzellresistenten Phänotyp rückgängig machen.
 

Finanzierung: Hochschulfinanzierung