Akute hepatische Porphyrie: RNA-Interferenz klinisch hoch wirksam

  • N Engl J Med

  • von Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Bei Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie hat sich das RNA-Interferenzmolekül Givosiran in einer internationalen randomisierten klinischen Studie als sehr effektiv erwiesen. Es reduziert die Zahl der jährlichen Attacken deutlich und ist auf Basis dieser Studiendaten vor kurzem in Europa zugelassen worden. Giosiran hemmt die Biosynthese eines für die Erkrankung kausalen Enzyms, der δ-Aminolävulinatsynthase.

Hintergrund
Akute hepatische Porphyrien (AHP) sind seltene vererbbare Krankheiten, bei denen die Hämsynthese gestört ist. Attacken der AHP äußern sich in abdominellen Schmerzen, Muskelschwäche, Tachykardie, Übelkeit und neurologischen Ausfällen, die lebensbedrohlich sein können und der raschen therapeutischen Intervention bedürfen. Die Möglichkeiten zur Vorbeugung sind sehr begrenzt.

Hintergrund für die Entwicklung eines RNA-Interferenzmoleküls für die Prophylaxe der AHP sind die Schritte der Hämsynthese. Ein Zwischenprodukt ist die Aminolävulinsäure (ALA). Sie wird mit Hilfe des Enzyms δ-Aminolävulinatsynthase (ALAS) aus Glycin und Succinyl-CoA gebildet. Bei AHP-Patienten kommt es zur Induktion von ALAS1 in der Leber. In der Folge akkumulieren ALA und eine weitere Vorstufe des Häm, das aus 2 Molekülen ALA gebildete Porphobilinogen (PBG). Beide Substanzen sind in größeren Mengen toxisch. Givosiran ist ein subkutan zu applizierendes RNA-Interferenzmolekül, das die messenger-RNA der ALAS1 hemmt, und damit die Biosynthese des Moleküls.

Design

  • Studienform: internationale doppelblinde, prospektiv randomisierte placebokontrollierte Phase-3-Studie (ENVISION)
  • Studienteilnehmer: 94 Patienten mit symptomatischer AHP
  • Randomisierung: 1 : 1 in zwei Gruppen
    • s.c. Givosiran 2,5 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen für 6 Monate oder
    • Placebo
  • Primärer Endpunkt: jährliche Rate der Attacken einer akuten intermittierenden Porphyrie (AIP), der häufigsten Form der AHP, die eine stationäre Therapie erforderten
  • Sekundäre Endpunkte: Konzentrationen von ALA und PBG im Urin und die jährliche Rate der AHP-Attacken

Hauptergebnisse
Die Patienten waren median 38.8 Jahre alt und zu 89 % weiblich. Die jährliche Rate der AIP-Attacken hatte vor Beginn der Studie bei durchschnittlich 8 gelegen, gleich verteilt über beide Studienarme. Im Studienzeitraum lag die durchschnittliche Rate der AIP-Attacken bei 12,5 in der Placebogruppe, und bei 3,2 in der Givosirangruppe. Damit wurde die Rate der Anfälle durch die Verumbehandlung um 74 % reduziert, eine hoch signifikante Differenz (p

Die Therapie mit Givosiran führte zu einer deutlichen Senkung der ALA- und PBG-Konzentrationen im Urin, einer geringeren Anwendung von Hämin und weniger Schmerzattacken.

Das Toxizitätsprofil sei akzeptabel gewesen, so die Studienautoren. Givosiran war allerdings häufiger mit schweren unerwünschten Effekten assoziiert als Placebo (21 % vs. 9 %), davon die meisten hepatische Nebenwirkungen. 2 Patienten in der Verumgruppe brachen die Behandung daher ab. Therapieassoziierte Todesfälle traten nicht auf.

Klinische Bedeutung
Der klinische Nutzen von Givosiran überwiegt nach Meinung der Autoren klar das potenzielle Risiko. Mehr als die Hälfte der Patienten in der Verumgruppe benötigten keine Hämingabe mehr. Dadurch reduzieren sich die Risiken für Kopfschmerzen, Fieber, Phlebitis und Eisenüberladung, die häufig mit einer regelmäßigen Hämingabe assoziiert sind. Auf Basis dieser Studienergebnisse ist Givosiran vor kurzem in den USA und Europa für die Behandlung der AHP zugelassen worden.