AIDS 2022 – HIV-Impfstoff durch mRNA-Technologie?

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In einer Sitzung mit dem Titel „Wird die mRNA-Technologie einen lang erwarteten HIV-Impfstoff hervorbringen?“ diskutierten Experten unter der Leitung von Susan Buchbinder, USA, und Georgia Tomaras, USA, die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen HIV und SARS-CoV-2, und wie das Interesse an der erneuten Nutzung der Technologie für Ersteres – aufgrund ihres Erfolgs bei der COVID-19-Bekämpfung – mithilfe einer Reihe derzeit laufender klinischer Studien nachgewiesen werden kann.

Herausforderungen und Aussichten (Lynn Morris, Südafrika)

Auch wenn Wissenschaftler weltweit ihre Hoffnungen in die mRNA-Technologie setzen, was einen Impfstoff gegen HIV anbelangt, darf man nicht übersehen, dass im Gegensatz zu SARS-CoV-2, das ein relativ stabiles Genom hat und innerhalb weniger Wochen die Entwicklung neutralisierender Antikörper (NAbs) auslöst, HIV ein hochgradig mutierbares Genom besitzt und es Jahre braucht, um breite NAb- bzw. bNAb-Antworten hervorzurufen. Weitere Komplikationen ergeben sich durch die Auswahl des Immunogens, da das HIV-Hüllglykoprotein ein stark glykosylierter Komplex ist, der im Gegensatz zum SARS-CoV-2-Spike-Protein eine gemischte Antwort hervorruft. Aufgrund seiner einzigartigen Eigenschaften wie (a) der endogenen Expression nativer Hüllglykoproteine, (b) der Immunstimulation für bis zu einer Woche, (c) der Nanopartikel-basierten Präsentation an relevante Immunzellen, durch die follikuläre T-Helferzell- und humorale Antworten ausgelöst werden, (d) der einfachen Entwicklung und Modifikation und (e) des überlegenen Sicherheitsprofils kann es jedoch sein, dass die mRNA-Technologie unsere Erwartungen durchaus erfüllt. Parallel ablaufende Prozesse und eine extensive Industriebeteiligung wie bei der Entwicklung des COVID-19-Impfstoffs würden die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs in der Forschung beschleunigen.

IAVI/Moderna-Studien bieten Hoffnung (Bill Schief, USA)

Dr. Schief gibt einen Überblick über HIV-Impfstoff-Antigene, die sich in der klinischen Entwicklung im Rahmen einer Partnerschaft zwischen der International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) und Moderna befinden. Die Phase-I-Studie IAVI G001 stellt den ersten Test mit Menschen dar mit dem Ziel, ein mehrstufiges Impfschema zu entwickeln, das Schutz vor HIV bietet, indem es verschiedene Arten von bNAbs durch „Keimbahn-Targeting“ stimuliert. Das Immunogen eOD-GT8-60mer plus AS01B (ein starkes Adjuvans) war sicher und gut verträglich und löste nach 1–2 Injektionen bei 97 % der Empfänger die gewünschte B-Zell-Antwort (Antikörper der VRC01-Klasse) aus. Darüber hinaus erhöhte die zweite Impfung die Mutationsniveaus und Affinitäten. In der IAVI G002 wird das Konzept erweitert: Es wird bestimmt werden, ob ein zusätzlicher Boost mit einem mRNA-kodierten Immunogen (Core-g28v2-60mer) nach der Erstimpfung mit dem mRNA-kodierten GT8 eine weitere Reifung von B-Zellen induziert. Eine weitere Phase-I-Studie, IAVI G003, wurde kürzlich in Südafrika und Ruanda gestartet, um zu beurteilen, ob mRNA-kodiertes GT8, das in der IAVI G002 in der US-amerikanischen Population untersucht wird, in der afrikanischen Population zu ähnlichen Antworten führt.

Auf die Frage, ob ein Plan B vorliege, klang Dr. Schief optimistisch, da die mRNA-Technologie eine nicht-statische Technologie sei. Die Optimierung der mRNA-Formulierungen könnte in Zukunft zu noch besseren Antworten führen.

Testen nativer Trimere (Sharon Riddler, USA)

Dr. Riddler wirft Licht auf das Design der derzeit laufenden multizentrischen Phase-I-Studie HVTN 302 zur Beurteilung, ob die HIV-Trimer-mRNA-Impfstoffe BG505 MD39.3, BG505 MD39.3 gp151 und BG505 MD39.3 gp151 CD4KO in löslicher oder membrangebundener Form bei nicht mit HIV infizierten Personen sicher und gut verträglich sind und autologe NAbs hervorbringen. Insgesamt erhalten 108 gesunde erwachsene Teilnehmende, die in 6 Gruppen mit jeweils 18 Teilnehmenden aufgeteilt sind, 100 oder 250 μg von einem der 3 Impfstoffe, wobei die ersten 12 Teilnehmenden in jeder Gruppe 2 Wochen nach der ersten Impfung im Hinblick auf die Sicherheit untersucht werden. Die Umsetzung eines Dosiseskalationsplans wird die Aufnahme in Hochdosis-Gruppen beinhalten, nachdem die Sicherheitskriterien in den Niedrigdosis-Gruppen erfüllt sind. Obwohl die Ergebnisse der primären Analyse erst Anfang 2023 erwartet werden, können vorläufige Immunogenitätsdaten früher verfügbar sein.

COVID-19-Erfolg als Inspiration (Georgia Tomaras, USA)

Dr. Tomaras beginnt mit der Diskussion der allgemeinen Strategien, um die Entwicklung eines HIV-1-Impfstoffs voranzubringen: Induktion von CD8+ T-Zellen, die HIV-1-infizierte Zellen zerstören, Nicht-NAbs, die vor HIV-1-Übertragung schützen, sowie bNAbs. Obwohl die Induktion von bNAbs aufgrund ihrer nachgewiesenen umgekehrten Korrelation mit dem HIV-Risiko das ultimative Ziel ist, wurde diese noch nicht durch eine Impfung erreicht und wird bei Infektionen selten hervorgerufen. Im Gegensatz dazu können SARS-CoV-2-Infektionen und Impfungen leicht wirksame NAbs hervorrufen. Die laufenden Studien zu mRNA-HIV-Impfstoffen versuchen, die NAb-Potenz und -Bandbreite zu steigern, um zunächst eine autologe, gefolgt von einer heterologen, Neutralisierung zu vermitteln, die On-Target-Epitopspezifität zu maximieren und die Off-Target-Epitopspezifität zu minimieren.

Des Weiteren wiederholt sie die anderen bemerkenswerten Unterschiede, die Dr. Morris diskutiert hat: die deutlich höhere Diversität und Epitopkomplexität von HIV-1 im Vergleich zu SARS-CoV-2. Ungeachtet dieser Unterschiede wurden die Erkenntnisse aus den erfolgreichen Wirksamkeitsstudien mit HIV-Impfstoffkandidaten genutzt, um die Entwicklung des SARS-CoV-2-Impfstoffs voranzutreiben, was schließlich dazu führte, dass dieser innerhalb eines Jahres eingesetzt werden konnte. Zukünftige klinische Studien liefern möglicherweise lohnende Ergebnisse für HIV.