AACR 2022 – Eine kurze Geschichte des berüchtigten KRAS-Onkogens

Wichtigste Punkte

• Im Jahr 1976 berichteten Harold Varmus und Mike Bishop, dass das Genom der Wirbeltiere Gene aufweist, die zu Onkogenen transformieren könnten, wenn sie während einer Transduktion durch Retroviren mutiert werden.
• Die Entdeckung warf eine weitere Frage auf: ob menschliche Tumore auch onkogene Allele beherbergen, die durch andere Mechanismen als retrovirale Transduktion aktiviert werden könnten.
• Das erste humane Onkogen wurde 1982 durch molekulare Klonierung isoliert.
• Die Entdeckung wurde in drei fast gleichzeitig veröffentlichten Publikationen von folgenden Autoren beleuchtet: Mariano Barbacid, Robert Weinberg und Micheal Wigler.
• Das „humane transformierende Gen“ wurde anschließend als HRAS identifiziert.
• Das zweite humane Onkogen, KRAS, wurde im selben Jahr von Channing Der und Kollegen als humanes Homolog des retroviralen v-KRAS-Onkogens identifiziert.
• Die dritte wichtige Entdeckung war, dass das HRAS-Onkogen durch eine einzelne Fehlcodierungs-Mutation aktiviert wurde.
• Es bestand jedoch eine gewisse Skepsis unter den Forschern hinsichtlich der Rolle von HRAS und der Theorie der Einzelpunktmutation.
• Bald darauf wurden sowohl HRAS als auch Nicht-RAS-Onkogene, wie TRK, aus resezierten Proben humaner solider Tumore isoliert.
• Wissenschaftler wiesen später das Vorhandensein der berüchtigten G12C-Mutation im Tumor eines Patienten mit Lungenkrebs nach, wohingegen die Mutation im gesunden Gewebe desselben Patienten nicht gefunden wurde.
• Frank McCormick führte die wesentlichen Forschungsarbeiten zu P21 RAS weiter.
• Mehrere Jahre lang hatten die Forscher Schwierigkeiten, KRAS direkt anzuvisieren.
• Wenn es einmal aktiviert ist, verfügt KRAS über eine außergewöhnlich starke Bindungsaffinität für Guanosin-5'-triphosphat, was die Ablösung des Nukleotids extrem schwierig macht.
• Es dauerte weitere drei Jahrzehnte, bis die Pionierarbeit von Kevan Shokat und Kollegen im Jahr 2013 zeigte, dass sich KRAS angewendeten Wirkstoffen nicht mehr länger entziehen konnte.