AACR 2021 – Tumormutationslast und Immuntherapie: gibt es eine Geschlechterfrage?

Warum das wichtig ist

• Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat den ICI Pembrolizumab für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und einer hohen TMB (10 oder mehr Mutationen/Megabase; mut/Mb) zugelassen.
• TMB-Spiegel und das Ansprechen auf ICIs können zwischen Männern und Frauen unterschiedlich sein.
• Es kann geschlechtsspezifische Auswirkungen des TMB-Grenzwertes der FDA auf die Auswahl von Patienten für ICI-Behandlungen geben.

Studiendesign

• Analyse von Daten, die aus einer öffentlich zugänglichen Kohorte extrahiert wurden, einschließlich Patienten, die mit einer Anti-PD1/PD-L1-Monotherapie, Anti-CTLA4-Monotherapie oder einer Kombination aus beiden behandelt wurden.
• Der Zusammenhang zwischen TMB und einem besseren Überleben wurde für Melanome und andere ausgewählte Tumorarten analysiert.
• Eine niedrigere Hazard Ratio deutet auf ein besseres Überleben bei Patienten mit hohem TMB im Vergleich zu denen unterhalb des FDA-Grenzwertes hin.
• Finanzierung: National Cancer Institute

Wesentliche Ergebnisse

• Mediane TMB bei Melanompatienten: Frauen 6,51 mut/Mb, Männer 11,81 mut/Mb.
• Eine höhere TMB bei weiblichen vs. männlichen Patienten wurde in drei unabhängigen Melanom-Kohorten bestätigt (Metaanalysen-kombinierter, gewichteter Z-Test, p<0,006).
• 81% besseres Gesamtüberleben (OS) nach ICI-Behandlung bei weiblichen Patienten mit TMB über vs. weiblichen Patienten mit TMB unter dem aktuellen Grenzwert (HR=0,19, p<0,03).
• Der Effekt wurde nicht bei männlichen Melanompatienten beobachtet (HR=0,94; p<0,85).
• Eine Geschlechterverzerrung wurde in 2 von 3 Melanom-Bestätigungskohorten bestätigt.
• Keine derartigen Unterschiede wurden für die Anti-CTLA4-Behandlung (p<0,14), die Anti-PD1+Anti-CTLA4-Kombination (p<0,8) oder die Nicht-ICI-Therapien (p<0,4) beobachtet.
• Große, aber nicht statistisch signifikante Unterschiede zwischen der HR bei Männern und Frauen ergaben sich für Glioblastom und CUP.  
• Beim NSCLC wurde keine Geschlechterverzerrung festgestellt.

Einschränkungen

• Kleine Fallzahlen beim Glioblastom und CUP.

Expertenkommentar

"Eine TMB von >10 mut/Mb ist derzeit für Melanompatienten nicht erforderlich, um Pembrolizumab zu erhalten. Bei Tumorarten wie Glioblastom und CUP gilt jedoch derzeit das FDA-TMB-Kriterium. Daher müssen mehr Daten gesammelt werden, um sorgfältig zu bewerten, ob dessen Verwendung eine Geschlechterverzerrung hervorrufen könnte." Sanju Sinha, Cancer Data Science Lab, Center for Cancer Research; PhD-Kandidat, University of Maryland. Beteiligt an der Studie.