AACR 2020 – Beeinflusst das Dosierungsschema von BRAF- und MEK-Inhibitor-Kombinationen die Resistenz?


  • Elena Riboldi — Agenzia Zoe
  • Univadis
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Erkenntnis

  • Bei Patienten mit BRAFV600E/K Melanomen erreicht die kontinuierliche Dosierung mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib ein überlegenes PFS verglichen mit der intermittierenden Dosierung.

Warum das wichtig ist

  • Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren induzieren eine rasche Response bei der Mehrheit der Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen, aber eine erworbene Resistenz ist häufig.
  • Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die kontinuierliche Exposition mit BRAF-Inhibitoren zur Entwicklung resistenter Zellen führen und eine intermittierende Dosierung die Medikamentenempfindlichkeit erhöhen könnte.

Studiendesign

  • Die Phase II-Studie S1320 schloss 245 Patienten mit fortgeschrittenen BRAFV600E/K Melanomen ein.
  • Alle Patienten erhielten kontinuierlich Dabrafenib und Trametinib für 8 Wochen, dann wurden die Patienten ohne Krankheitsprogression randomisiert einer kontinuierlichen (n=105) oder intermittierenden (n=101; 3 Wochen off, 5 Wochen on) Dosierung beider Medikamente zugeteilt.
  • Das Ansprechen wurde in einem 8-wöchigen Intervall untersucht.
  • Finanzierung: NIH/NCI.

Wesentliche Ergebnisse

  • Das mittlere PFS war länger unter kontinuierlicher Therapie vs. intermittierender Therapie (9,0 vs. 5,5 Monate ab Randomisierung; HR 1,36; 80% KI 1,10-1,66; p=0,063).
  • Das mittlere OS war in beiden Armen 29,2 Monate ab Randomisierung; eine Verbesserung des Überlebens nach Progression wurde unter intermittierender Therapie beobachtet.
  • Die Toxizität war in beiden Armen ähnlich trotz verringerter Medikamentenexposition im intermittierenden Arm.

Einschränkungen

  • Die Studie war nicht ausreichend gepowert, um Unterschiede im OS aufzudecken.

Expertenkommentar

Von Charles L. Sawyers, Vorsitzender, Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY: "Die präklinischen Daten waren überzeugend. Warum versagte die klinische Studie? Es gibt zwei mögliche Erklärungen. Es ist denkbar, dass durch die Aufnahme aller Kandidaten ein günstiges Signal übersehen wurde, das möglicherweise auf die BRAF-amplifizierten Patienten beschränkt war. Der zweite Punkt ist, dass die Toxizität, die wir uns mit dem ERK-Rebound erhoffen, einen sehr schnellen Medikamentenentzug erfordert. Trametinib, der in dieser Studie verwendete MEK-Inhibitor, hat eine sehr lange Halbwertszeit (4-5 Tage), vielleicht wurde der ERK-Rebound nicht erkannt".

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