Azathioprin - 1 A Pharma 25mg Filmtabletten

Indikation

• Azathioprin - 1 A Pharma^® wird als immunsuppressiver Antimetabolit allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Arzneimitteln (gewöhnlich Kortikosteroiden) und Behandlungsmethoden, die die Immunreaktion beeinflussen, angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist. Diese kann einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeitanwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.
• Azathioprin - 1 A Pharma^® ist in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln und Behandlungsmethoden angezeigt, um das Überleben eines transplantierten Organs, wie beispielsweise einer transplantierten Niere, eines transplantierten Herzens und einer transplantierten Leber, zu erhöhen. Es reduziert zudem die benötigten Kortikosteroid-Dosen bei Nierentransplantatempfängern.
• Azathioprin - 1 A Pharma^® ist zugelassen zur Behandlung von mäßigen bis schweren entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten, bei denen eine Kortikosteroidtherapie erforderlich ist, bei Patienten, die eine Kortikosteroidtherapie nicht vertragen oder bei Patienten, deren Erkrankung gegenüber der Standarderstlinientherapie refraktär ist.
• Azathioprin, entweder alleine oder meistens in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsmethoden, wurde mit klinischem Erfolg (dies kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Kortikosteroiden beinhalten) bei Patienten mit folgenden Erkrankungen angewendet:
  • schwere rheumatoide Arthritis
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Dermatomyositis und Polymyositis
  • autoimmune chronische aktive Hepatitis
  • Pemphigus vulgaris
  • Polyarteriitis nodosa
  • autoimmune hämolytische Anämie
  • chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

Art der Anwendung

• Zum Einnehmen.
• Azathioprin kann zusammen mit der Nahrung oder auf nüchternen Magen eingenommen werden. Allerdings sollten Patienten sich auf eine Art der Anwendung festlegen. Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei oraler Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden. Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden. Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Verzehr von Milch oder Milchprodukten eingenommen werden.

Dosierung

• Ist eine orale Gabe nicht praktikabel, kann eine Azathioprin-Injektion ausschließlich intravenös verabreicht werden, wobei auf diese Verabreichungsart jedoch verzichtet werden sollte, sobald eine Einnahme wieder möglich ist.
• Zur Orientierung in Bezug auf die klinische Erfahrung bei den jeweiligen Erkrankungen ist die medizinische Fachliteratur heranzuziehen.
• Erwachsene
  • Transplantation
    • In Abhängigkeit vom angewendeten immunsuppressiven Therapieschema kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral oder intravenös gegeben werden.
    • Die Erhaltungsdosis sollte zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und ist den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit anzupassen.
    • Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, ohne zeitliche Begrenzung erfolgen sollte, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.
  • Andere Anwendungsgebiete
    • Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll innerhalb dieses Bereichs der klinischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
    • Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der diese Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
    • Bei Patienten mit CED sollte jedoch eine Behandlungsdauer von mindestens zwölf Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.
    • Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
• Kinder und Jugendliche
  • Transplantation:
    • Die Dosierung bei Kindern ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.
  • Andere Anwendungsgebiete
    • Die Dosierung bei Kindern ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.
• Übergewichtige Kinder
  • Kinder, die als übergewichtig eingestuft werden, benötigen unter Umständen eine Dosis im oberen Bereich des Dosisspektrums. Aufgrund dessen wird eine engmaschige Überwachung der Reaktion auf die Behandlung empfohlen.
• Ältere Patienten
  • Die Erfahrungen bezüglich der Verabreichung von Azathioprin bei älteren Patienten sind begrenzt. Auch wenn die verfügbaren Daten nicht auf eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten als bei anderen mit Azathioprin behandelten Patienten hinweisen, ist es ratsam, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion eine Dosissenkung in Betracht zu ziehen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Nierenfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion
  • Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Leberfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Leberfunktionsstörungen zu einer reduzierten Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden.
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • Bei Patienten mit erblich bedingter fehlender oder geringer Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ist das Risiko einer schweren Azathioprintoxizität bei üblichen Dosierungen von Azathioprin erhöht. Daher ist im Allgemeinen bei diesen Patienten eine deutliche Dosissenkung erforderlich. Bislang liegen keine Angaben über die optimale Initialdosis bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel vor.
  • Die Mehrzahl der Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel vertragen die empfohlenen Azathioprin-Dosen. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Dosissenkung erforderlich sein. Genotypische und phänotypische Tests auf TPMT stehen zur Verfügung.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xanthinoxidasehemmern, wie Allopurinol und Azathioprin ist es von entscheidender Bedeutung, dass nur 25% der üblichen Dosis von Azathioprin gegeben werden, da Allopurinol die Abbaurate von Azathioprin vermindert.
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Nebenwirkungen

• Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • Für dieses Arzneimittel liegen keine neueren klinischen Daten vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von Nebenwirkungen herangezogen werden können.
  • Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression, die zumeist in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auftritt; virale, mykotische und bakterielle Infektionen; lebensbedrohliche Leberschädigungen; Überempfindlichkeit, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
  • Die Häufigkeit der Nebenwirkungen kann je nach Anwendungsgebiet in ihrer Häufigkeit schwanken. Zur Häufigkeitsdefinition wurde die folgende Konvention befolgt:
    • Sehr häufig (>/= 1/10)
    • Häufig (>/= 1/100, < 1/10)
    • Gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100)
    • Selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000)
    • Sehr selten (< 1/10.000)
    • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten
    • Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei anderen Patientenpopulationen, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen
    • Sehr selten: Nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva wurde über Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML berichtet.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
    • Selten: Neoplasien einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien.
    • Nicht bekannt: Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Sehr häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie
    • Häufig: Thrombozytopenie
    • Gelegentlich: Anämie
    • Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythroide Hypoplasie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
    • Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • Sehr selten: Reversible Pneumonitis
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Häufig: Übelkeit
    • Gelegentlich: Pankreatitis
    • Sehr selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Gelegentlich: Cholestase
    • Selten: Lebensbedrohliche Leberschäden
  • Untersuchungen
    • Gelegentlich: Anomaler Leberfunktionstest
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Selten: Alopezie
    • Nicht bekannt: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Photosensibilität
• Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, u. a. schwere oder atypische Infektionen mit VZV, Hepatitis B und anderen Erregern.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • Berichte über akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (einige davon in Verbindung mit Chromosomenanomalien) sind selten.
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten besonders häufig bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Knochenmarktoxizität, etwa bei Patienten mit TPMT-Mangel, eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion auf sowie bei fehlender Dosissenkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol.
    • Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehaltes der roten Blutkörperchen gekommen. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Hautausschlag, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase (siehe "Leber- und Gallenerkrankungen"). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein unverzügliches Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen führten in den meisten Fällen zur Besserung.
    • Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben andere ausgeprägte Grunderkrankungen beigetragen.
    • Im Anschluss an eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin tritt Übelkeit bei manchen Patienten auf. Dies kann durch Verabreichung der Tabletten nach den Mahlzeiten verringert werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
    • Schwere Komplikationen einschließlich Colitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ursachen sind jedoch nicht klar, und hochdosierte Kortikosteroide könnten eine Rolle spielen.
    • Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter der Therapie mit Azathioprin beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten. Die Möglichkeit, dass eine Exazerbation der Symptome arzneimittelbedingt sein könnte, sollte bei der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
    • Bei einem geringen Anteil von Patienten unter Azathioprin-Therapie, insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, wurde über das Auftreten von Pankreatitiden berichtet.
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind normalerweise nach Absetzen der Azathioprin-Therapie reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe "Erkrankungen des Immunsystems").
    • Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschädigungen unter der Langzeitanwendung von Azathioprin wurden beschrieben, hauptsächlich bei Patienten nach Transplantation. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte eine Unterbrechung von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung des leberhistologischen Befundes und der Symptome.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Haarausfall wurde bei einer Vielzahl von Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, beschrieben. In vielen Fällen bildete sich dieses Symptom trotz fortgesetzter Therapie spontan zurück.
  • Kinder und Jugendliche
    • Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die Gleichen sind wie bei Erwachsenen.

Kontraindikation (absolut)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin sollte den behandelnden Arzt vor einer vermutlichen Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin warnen.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Bei der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen können bei immungeschwächten Patienten Infektionen auftreten. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und dessen Toxizität erhöhen.
  • Überwachung
    • Die Anwendung von Azathioprin ist potenziell mit Risiken verbunden. Deshalb sollte das Arzneimittel nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.
    • Besondere Aufmerksamkeit sollte dabei gerichtet werden auf die hämatologische Reaktion und auf eine Reduzierung der Erhaltungsdosis auf die minimale Dosis, die für eine klinische Wirksamkeit erforderlich ist.
    • In den ersten 8 Wochen der Therapie sollte ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung wöchentlich oder häufiger angefertigt werden
      • bei hochdosierter Anwendung oder
      • bei schwerer Nieren- und/oder Leberfunktionseinschränkung.
    • Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen kann im weiteren Verlauf der Therapie reduziert werden, wobei jedoch empfohlen wird, monatlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate.
    • Bei den ersten Anzeichen eines anomalen Abfalls der Blutwerte ist die Behandlung umgehend zu unterbrechen, da die Leukozyten- und Thrombozytenwerte auch nach einem Absetzen der Behandlung weiter fallen können.
    • Patienten unter Azathioprin sind anzuhalten, Infektionen, unerwartete Hämatome oder Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression zu berichten. Bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin ist eine Knochenmarksuppression reversibel.
    • Da Azathioprin hepatotoxisch ist, sollten während der Behandlung regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Patienten, die andere potenziell hepatotoxische Therapien erhalten, können häufigere Kontrollen empfehlenswert sein.
    • Die Patienten sind anzuhalten, bei Auftreten einer Gelbsucht Azathioprin umgehend abzusetzen.
    • Patienten mit TPMT-Mangel
      • Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können außergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu, nach Einleiten der Behandlung mit Azathioprin eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt sein. Zudem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten. Manche Labors bieten Tests auf TPMT-Mangel an. Es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, dass mit diesen Tests sämtliche Patienten, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität besteht, ermittelt werden können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte dennoch erforderlich.
      • Die Dosierung von Azathioprin muss bei einer Kombination mit anderen Arzneimitteln, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht, möglicherweise gesenkt werden.
  • Überempfindlichkeit
    • Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung seines Prodrugs Azathioprin nicht zu empfehlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.
  • Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion
    • Bei der Verabreichung von Azathioprin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Senkung der Anfangsdosis in Erwägung zu ziehen, und die hämatologische Reaktion ist sorgfältig zu überwachen.
  • Lesch-Nyhan-Syndrom
    • Es liegen begrenzte Hinweise darauf vor, dass Azathioprin bei Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht von Nutzen ist. Aufgrund der Stoffwechselanomalien bei diesen Patienten ist es nicht ratsam, Azathioprin bei diesen Patienten zu empfehlen.
  • Mutagenität
    • Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Es ist schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
    • Chromosomenanomalien, die im Verlauf der Zeit verschwinden, wurden in Lymphozyten der Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurde bei Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtliche körperliche Manifestation der Anomalie beobachtet.
    • Azathioprin und langwelliges UV-Licht haben nachweislich bei Patienten, die aufgrund verschiedener Erkrankungen mit Azathioprin behandelt werden, eine synergistische klastogene Wirkung.
  • Karzinogenität
    • Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
    • Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
    • Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, kann das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression bestehen. Daher sollte eine solche Therapie mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden.
    • Wie bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht begrenzt werden, und die Patienten sollten schützende Bekleidung tragen sowie ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor anwenden.
    • Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population.
  • Makrophagenaktivierungssyndrom
    • Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
  • Varicella-zoster-Virusinfektion
    • Unter Immunsuppressiva kann es zu einer Exazerbation von Infektionen mit dem Varicella-zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kommen. Vorsicht ist insbesondere in folgender Hinsicht geboten:
      • Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt abklären, ob in der Anamnese des Patienten eine VZV-Infektion vorliegt. Serologische Tests können hilfreich sein um zu ermitteln, ob eine frühere Exposition stattgefunden hat. Patienten, die anamnestisch keine Exposition aufweisen, sollten den Kontakt mit Personen meiden, die an Windpocken oder Herpes zoster erkrankt sind.
      • Kommt es zu einer VZV-Exposition des Patienten, ist dafür Sorge zu tragen, dass die Patienten keine Windpocken oder Herpes zoster entwickeln, und eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) ist in Betracht zu ziehen.
      • Liegt bei dem Patienten eine VZV-Infektion vor, sind geeignete Maßnahmen wie u. a. eine antivirale Therapie und eine unterstützende Versorgung zu ergreifen.
  • Infektionen
    • Patienten, die mit 6-Mercaptopurin alleine oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionskrankheit und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.
    • Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus müssen vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
  • Patienten mit der NUDT15-Variante
    • Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind. Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • PML, eine durch das JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva erhalten. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf PML hinweisen, sind die immunsuppressive Therapie zu unterbrechen und entsprechende Maßnahmen mit dem Ziel einer Diagnosestellung einzuleiten.
  • Hepatitis B
    • Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum. Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.
  • Neuromuskuläre Blocker
    • Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamehonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird. Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
  • Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
    • Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
  • Lebensmittel, Milch und Milchprodukte
    • Die Verabreichung von Azathioprin mit der Nahrung kann möglicherweise die systemische Exposition geringfügig verringern; wahrscheinlich ist dies jedoch klinisch nicht bedeutsam. Deswegen kann Azathioprin mit der Nahrung oder auf nüchternen Magen eingenommen werden. Allerdings sollten Patienten sich auf eine Art der Anwendung festlegen. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase enthalten, ein Enzym, das 6-Mercaptopurin metabolisiert und somit unter Umständen zu reduzierten Plasmaspiegeln von 6-Mercaptopurin führen könnte.
  • Impfstoffe
    • Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann eine atypische und potenziell schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten.
    • Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Impfstoffe ist wahrscheinlich. Eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
    • Aus einer kleinen klinischen Studie geht hervor, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff haben. Dies wurde anhand der mittleren spezifischen antikapsulären Antikörper-Konzentration ermittelt.
  • Wirkung von anderen Wirkstoffen auf Azathioprin
    • Ribavirin
      • Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide führt. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin und Ribavirin wurde über schwere Myelosuppression berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
    • Zytostatika/Myelosuppressiva
      • Wann immer möglich, ist die gleichzeitige Verabreichung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit potenziell myelosuppressiver Wirkung, wie Penicillamin, zu vermeiden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Cotrimoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.
      • Fallberichte lassen darauf schließen, dass sich durch die gleichzeitige Verabreichung von Azathioprin und ACE-Hemmern hämatologische Anomalien entwickeln können.
      • Es wird vermutet, dass Cimetidin und Indometacin myelosuppressive Wirkungen besitzen können, die durch die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin verstärkt werden können.
    • Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
      • Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer, wie Febuxostat, die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
    • Aminosalicylsäure
      • In vitro und in vivo wurde nachgewiesen, dass Aminosalicylsäurederivate (z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym TPMT hemmen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminosalicylsäurederivaten eine niedrigere Dosierung von Azathioprin in Betracht zu ziehen.
    • Methotrexat
      • Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um ca. 31%. Methotrexat (2 oder 5 g/m² i. v.) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93%. Daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin mit hochdosiertem Methotrexat die Dosis angepasst werden, um entsprechende Leukozytenwerte aufrecht zu erhalten.
    • Infliximab
      • Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu einem temporären Anstieg des 6-TGN-Spiegels (6-Thioguanin-Nukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.
    • Neuromuskuläre Blocker
      • Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt.
  • Wirkung von Azathioprin auf andere Wirkstoffe
    • Antikoagulanzien
      • Unter der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin wurde eine Hemmung der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin und Acenocumarol beschrieben. Daher können höhere Dosierungen des Antikoagulans erforderlich sein. Werden gleichzeitig mit Azathioprin Antikoagulanzien verabreicht, ist eine engmaschige Kontrolle mittels Koagulationstests empfehlenswert.
• Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
  • Es liegen keine Daten über die Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Aus den pharmakologischen Eigenschaften von Azathioprin lässt sich keine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten ableiten.
• Überdosierung
  • Symptome und Anzeichen
    • Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin sind ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Hämatombildung und Blutungen und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die 9 - 14 Tage nach der Einnahme ihren Höhepunkt erreicht. Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von leichter Leukopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.
  • Behandlung
    • Da es kein spezifisches Antidot gibt, sind die Blutwerte engmaschig zu kontrollieren und allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Bei Bedarf ist eine entsprechende Bluttransfusion durchzuführen. Aktive Maßnahmen (wie die Anwendung von Aktivkohle) sind im Falle einer Azathioprin-Überdosierung möglicherweise nur dann wirksam, wenn die Maßnahme innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden kann.
    • Die weitere Versorgung sollte sich nach der klinischen Indikation oder - sofern vorhanden - nach den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale richten.
    • Auch wenn Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Stellenwert einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis von Azathioprin eingenommen haben, nicht bekannt.

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben

schwerwiegend

Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) /Immunsuppressiva
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Natalizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Blutegel
Thiopurine /Febuxostat
Ocrelizumab /Immunsuppressiva
Thiopurine /Allopurinol
Clozapin /Stoffe mit potenziell myelotoxischen UAW
Brivudin /Immunsuppressiva
Lebend-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Cladribin /Immunsuppressiva
Immunmodulatoren /S1P-Modulatoren

mittelschwer

Talimogen laherparepvec /Immunsuppressiva
Azathioprin /Ribavirin
Azathioprin /Infliximab
Abatacept /Immunsuppressiva
Fumarsäure-Derivate /Immunsuppressiva
Tot- und Toxoid-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Thiopurine /Methotrexat
Valoctocogen Roxaparvovec /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Azathioprin /Cyclophosphamid
Immunsuppressiva /Imiquimod
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe, leicht-mäßig myelotoxisches Potential
Muskelrelaxanzien /Thiopurine
Antikoagulanzien /Thiopurine

geringfügig

Streptozocin /Immunsuppressiva
Inebilizumab /Immunsuppressiva
Stoffe, potenziell hepatotoxisch /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mogamulizumab /Immunmodulatoren
Azathioprin /Prednisolon
Atezolizumab /Immunsuppressiva
Spesolimab /Immunsuppressiva
Valproinsäure /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Isoniazid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Ciclosporin /Azathioprin
Tremelimumab /Immunsuppressiva
Mercaptopurin /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Teriflunomid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Anti-PD1-Antikörper /Immunsuppressiva
Baricitinib /Immunsuppressiva
Pembrolizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /PARP-Inhibitoren

unbedeutend

Paracetamol /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A

Schwangerschaftshinweise

• Es liegt eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Azathioprin bei schwangeren Frauen vor.
• Es kommt nachweislich zu einer erheblichen transplazentalen und transamniotischen Übertragung von Azathioprin und seiner Metaboliten von der Mutter auf den Fötus.
• Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt.
• Azathioprin sollte bei Patientinnen, die schwanger sind oder in naher Zukunft wahrscheinlich schwanger werden, nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.
• Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie wird zur Anwendung geeigneter Kontrazeptiva geraten, wenn einer der Partner Azathioprin erhält.
• Mutagenität
  • Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet.
  • Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, eine synergistische klastogene Wirkung.
  • Es liegen Berichte über Frühgeburten und niedrige Geburtsgewichte nach einer Azathioprin-Exposition der Mutter vor, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Darüber hinaus liegen Berichte über spontane Aborte nach Exposition der Mutter oder des Vaters vor.
  • Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung besondere Aufmerksamkeit ratsam.
• Fertilität
  • Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Stillzeithinweise

• 6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die abgegebenen Mengen von 6-Mercaptopurin in die Muttermilch gering sind. Auf der Basis der begrenzten verfügbaren Daten wird von keinem Risiko für Neugeborene/Säuglinge ausgegangen; allerdings kann es auch nicht ausgeschlossen werden.
• Es wird empfohlen, dass Frauen, die mit Azathioprin behandelt werden, auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das potenzielle Risiko nicht überwiegt.
• Falls eine Entscheidung für das Stillen getroffen wird, muss der Säugling engmaschig auf Anzeichen von Immunsuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder auf andere Symptome einer Exposition mit 6-Mercaptopurin überwacht werden, da 6-Mercaptopurin ein starkes Immunsuppressivum ist.

3. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

5. Anwendungsgebiete

Indikation

• Azathioprin - 1 A Pharma^® wird als immunsuppressiver Antimetabolit allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Arzneimitteln (gewöhnlich Kortikosteroiden) und Behandlungsmethoden, die die Immunreaktion beeinflussen, angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist. Diese kann einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeitanwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.
• Azathioprin - 1 A Pharma^® ist in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln und Behandlungsmethoden angezeigt, um das Überleben eines transplantierten Organs, wie beispielsweise einer transplantierten Niere, eines transplantierten Herzens und einer transplantierten Leber, zu erhöhen. Es reduziert zudem die benötigten Kortikosteroid-Dosen bei Nierentransplantatempfängern.
• Azathioprin - 1 A Pharma^® ist zugelassen zur Behandlung von mäßigen bis schweren entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten, bei denen eine Kortikosteroidtherapie erforderlich ist, bei Patienten, die eine Kortikosteroidtherapie nicht vertragen oder bei Patienten, deren Erkrankung gegenüber der Standarderstlinientherapie refraktär ist.
• Azathioprin, entweder alleine oder meistens in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsmethoden, wurde mit klinischem Erfolg (dies kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Kortikosteroiden beinhalten) bei Patienten mit folgenden Erkrankungen angewendet:
  • schwere rheumatoide Arthritis
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Dermatomyositis und Polymyositis
  • autoimmune chronische aktive Hepatitis
  • Pemphigus vulgaris
  • Polyarteriitis nodosa
  • autoimmune hämolytische Anämie
  • chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

6. Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

• Zum Einnehmen.
• Azathioprin kann zusammen mit der Nahrung oder auf nüchternen Magen eingenommen werden. Allerdings sollten Patienten sich auf eine Art der Anwendung festlegen. Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei oraler Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden. Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden. Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Verzehr von Milch oder Milchprodukten eingenommen werden.

Dosierung

• Ist eine orale Gabe nicht praktikabel, kann eine Azathioprin-Injektion ausschließlich intravenös verabreicht werden, wobei auf diese Verabreichungsart jedoch verzichtet werden sollte, sobald eine Einnahme wieder möglich ist.
• Zur Orientierung in Bezug auf die klinische Erfahrung bei den jeweiligen Erkrankungen ist die medizinische Fachliteratur heranzuziehen.
• Erwachsene
  • Transplantation
    • In Abhängigkeit vom angewendeten immunsuppressiven Therapieschema kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral oder intravenös gegeben werden.
    • Die Erhaltungsdosis sollte zwischen 1 mg/kg und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und ist den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit anzupassen.
    • Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass die Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigen Dosierungen, ohne zeitliche Begrenzung erfolgen sollte, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.
  • Andere Anwendungsgebiete
    • Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll innerhalb dieses Bereichs der klinischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
    • Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der diese Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
    • Bei Patienten mit CED sollte jedoch eine Behandlungsdauer von mindestens zwölf Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.
    • Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
• Kinder und Jugendliche
  • Transplantation:
    • Die Dosierung bei Kindern ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.
  • Andere Anwendungsgebiete
    • Die Dosierung bei Kindern ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.
• Übergewichtige Kinder
  • Kinder, die als übergewichtig eingestuft werden, benötigen unter Umständen eine Dosis im oberen Bereich des Dosisspektrums. Aufgrund dessen wird eine engmaschige Überwachung der Reaktion auf die Behandlung empfohlen.
• Ältere Patienten
  • Die Erfahrungen bezüglich der Verabreichung von Azathioprin bei älteren Patienten sind begrenzt. Auch wenn die verfügbaren Daten nicht auf eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten als bei anderen mit Azathioprin behandelten Patienten hinweisen, ist es ratsam, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion eine Dosissenkung in Betracht zu ziehen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Nierenfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion
  • Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Leberfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Leberfunktionsstörungen zu einer reduzierten Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden.
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • Bei Patienten mit erblich bedingter fehlender oder geringer Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ist das Risiko einer schweren Azathioprintoxizität bei üblichen Dosierungen von Azathioprin erhöht. Daher ist im Allgemeinen bei diesen Patienten eine deutliche Dosissenkung erforderlich. Bislang liegen keine Angaben über die optimale Initialdosis bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel vor.
  • Die Mehrzahl der Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel vertragen die empfohlenen Azathioprin-Dosen. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Dosissenkung erforderlich sein. Genotypische und phänotypische Tests auf TPMT stehen zur Verfügung.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xanthinoxidasehemmern, wie Allopurinol und Azathioprin ist es von entscheidender Bedeutung, dass nur 25% der üblichen Dosis von Azathioprin gegeben werden, da Allopurinol die Abbaurate von Azathioprin vermindert.
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

7. Gegenanzeigen

Kontraindikation (absolut)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin sollte den behandelnden Arzt vor einer vermutlichen Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin warnen.

8. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Bei der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen können bei immungeschwächten Patienten Infektionen auftreten. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und dessen Toxizität erhöhen.
  • Überwachung
    • Die Anwendung von Azathioprin ist potenziell mit Risiken verbunden. Deshalb sollte das Arzneimittel nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.
    • Besondere Aufmerksamkeit sollte dabei gerichtet werden auf die hämatologische Reaktion und auf eine Reduzierung der Erhaltungsdosis auf die minimale Dosis, die für eine klinische Wirksamkeit erforderlich ist.
    • In den ersten 8 Wochen der Therapie sollte ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung wöchentlich oder häufiger angefertigt werden
      • bei hochdosierter Anwendung oder
      • bei schwerer Nieren- und/oder Leberfunktionseinschränkung.
    • Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen kann im weiteren Verlauf der Therapie reduziert werden, wobei jedoch empfohlen wird, monatlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate.
    • Bei den ersten Anzeichen eines anomalen Abfalls der Blutwerte ist die Behandlung umgehend zu unterbrechen, da die Leukozyten- und Thrombozytenwerte auch nach einem Absetzen der Behandlung weiter fallen können.
    • Patienten unter Azathioprin sind anzuhalten, Infektionen, unerwartete Hämatome oder Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression zu berichten. Bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin ist eine Knochenmarksuppression reversibel.
    • Da Azathioprin hepatotoxisch ist, sollten während der Behandlung regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Patienten, die andere potenziell hepatotoxische Therapien erhalten, können häufigere Kontrollen empfehlenswert sein.
    • Die Patienten sind anzuhalten, bei Auftreten einer Gelbsucht Azathioprin umgehend abzusetzen.
    • Patienten mit TPMT-Mangel
      • Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können außergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu, nach Einleiten der Behandlung mit Azathioprin eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt sein. Zudem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten. Manche Labors bieten Tests auf TPMT-Mangel an. Es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, dass mit diesen Tests sämtliche Patienten, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität besteht, ermittelt werden können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte dennoch erforderlich.
      • Die Dosierung von Azathioprin muss bei einer Kombination mit anderen Arzneimitteln, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht, möglicherweise gesenkt werden.
  • Überempfindlichkeit
    • Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung seines Prodrugs Azathioprin nicht zu empfehlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.
  • Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion
    • Bei der Verabreichung von Azathioprin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Senkung der Anfangsdosis in Erwägung zu ziehen, und die hämatologische Reaktion ist sorgfältig zu überwachen.
  • Lesch-Nyhan-Syndrom
    • Es liegen begrenzte Hinweise darauf vor, dass Azathioprin bei Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht von Nutzen ist. Aufgrund der Stoffwechselanomalien bei diesen Patienten ist es nicht ratsam, Azathioprin bei diesen Patienten zu empfehlen.
  • Mutagenität
    • Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Es ist schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
    • Chromosomenanomalien, die im Verlauf der Zeit verschwinden, wurden in Lymphozyten der Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurde bei Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten keine offensichtliche körperliche Manifestation der Anomalie beobachtet.
    • Azathioprin und langwelliges UV-Licht haben nachweislich bei Patienten, die aufgrund verschiedener Erkrankungen mit Azathioprin behandelt werden, eine synergistische klastogene Wirkung.
  • Karzinogenität
    • Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
    • Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
    • Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, kann das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression bestehen. Daher sollte eine solche Therapie mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden.
    • Wie bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht begrenzt werden, und die Patienten sollten schützende Bekleidung tragen sowie ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor anwenden.
    • Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population.
  • Makrophagenaktivierungssyndrom
    • Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
  • Varicella-zoster-Virusinfektion
    • Unter Immunsuppressiva kann es zu einer Exazerbation von Infektionen mit dem Varicella-zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kommen. Vorsicht ist insbesondere in folgender Hinsicht geboten:
      • Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt abklären, ob in der Anamnese des Patienten eine VZV-Infektion vorliegt. Serologische Tests können hilfreich sein um zu ermitteln, ob eine frühere Exposition stattgefunden hat. Patienten, die anamnestisch keine Exposition aufweisen, sollten den Kontakt mit Personen meiden, die an Windpocken oder Herpes zoster erkrankt sind.
      • Kommt es zu einer VZV-Exposition des Patienten, ist dafür Sorge zu tragen, dass die Patienten keine Windpocken oder Herpes zoster entwickeln, und eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) ist in Betracht zu ziehen.
      • Liegt bei dem Patienten eine VZV-Infektion vor, sind geeignete Maßnahmen wie u. a. eine antivirale Therapie und eine unterstützende Versorgung zu ergreifen.
  • Infektionen
    • Patienten, die mit 6-Mercaptopurin alleine oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionskrankheit und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.
    • Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus müssen vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
  • Patienten mit der NUDT15-Variante
    • Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind. Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • PML, eine durch das JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva erhalten. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf PML hinweisen, sind die immunsuppressive Therapie zu unterbrechen und entsprechende Maßnahmen mit dem Ziel einer Diagnosestellung einzuleiten.
  • Hepatitis B
    • Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum. Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.
  • Neuromuskuläre Blocker
    • Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamehonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird. Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
  • Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
    • Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
  • Lebensmittel, Milch und Milchprodukte
    • Die Verabreichung von Azathioprin mit der Nahrung kann möglicherweise die systemische Exposition geringfügig verringern; wahrscheinlich ist dies jedoch klinisch nicht bedeutsam. Deswegen kann Azathioprin mit der Nahrung oder auf nüchternen Magen eingenommen werden. Allerdings sollten Patienten sich auf eine Art der Anwendung festlegen. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase enthalten, ein Enzym, das 6-Mercaptopurin metabolisiert und somit unter Umständen zu reduzierten Plasmaspiegeln von 6-Mercaptopurin führen könnte.
  • Impfstoffe
    • Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin kann eine atypische und potenziell schädliche Reaktion auf Lebendvakzine hervorrufen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten.
    • Eine verminderte Reaktion auf inaktivierte Impfstoffe ist wahrscheinlich. Eine derartige Reaktion auf Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
    • Aus einer kleinen klinischen Studie geht hervor, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff haben. Dies wurde anhand der mittleren spezifischen antikapsulären Antikörper-Konzentration ermittelt.
  • Wirkung von anderen Wirkstoffen auf Azathioprin
    • Ribavirin
      • Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide führt. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin und Ribavirin wurde über schwere Myelosuppression berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
    • Zytostatika/Myelosuppressiva
      • Wann immer möglich, ist die gleichzeitige Verabreichung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit potenziell myelosuppressiver Wirkung, wie Penicillamin, zu vermeiden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Cotrimoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.
      • Fallberichte lassen darauf schließen, dass sich durch die gleichzeitige Verabreichung von Azathioprin und ACE-Hemmern hämatologische Anomalien entwickeln können.
      • Es wird vermutet, dass Cimetidin und Indometacin myelosuppressive Wirkungen besitzen können, die durch die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin verstärkt werden können.
    • Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
      • Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer, wie Febuxostat, die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
    • Aminosalicylsäure
      • In vitro und in vivo wurde nachgewiesen, dass Aminosalicylsäurederivate (z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym TPMT hemmen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminosalicylsäurederivaten eine niedrigere Dosierung von Azathioprin in Betracht zu ziehen.
    • Methotrexat
      • Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um ca. 31%. Methotrexat (2 oder 5 g/m² i. v.) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93%. Daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin mit hochdosiertem Methotrexat die Dosis angepasst werden, um entsprechende Leukozytenwerte aufrecht zu erhalten.
    • Infliximab
      • Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu einem temporären Anstieg des 6-TGN-Spiegels (6-Thioguanin-Nukleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.
    • Neuromuskuläre Blocker
      • Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt.
  • Wirkung von Azathioprin auf andere Wirkstoffe
    • Antikoagulanzien
      • Unter der gleichzeitigen Anwendung mit Azathioprin wurde eine Hemmung der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin und Acenocumarol beschrieben. Daher können höhere Dosierungen des Antikoagulans erforderlich sein. Werden gleichzeitig mit Azathioprin Antikoagulanzien verabreicht, ist eine engmaschige Kontrolle mittels Koagulationstests empfehlenswert.
• Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
  • Es liegen keine Daten über die Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Aus den pharmakologischen Eigenschaften von Azathioprin lässt sich keine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten ableiten.
• Überdosierung
  • Symptome und Anzeichen
    • Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin sind ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Hämatombildung und Blutungen und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die 9 - 14 Tage nach der Einnahme ihren Höhepunkt erreicht. Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von leichter Leukopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.
  • Behandlung
    • Da es kein spezifisches Antidot gibt, sind die Blutwerte engmaschig zu kontrollieren und allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Bei Bedarf ist eine entsprechende Bluttransfusion durchzuführen. Aktive Maßnahmen (wie die Anwendung von Aktivkohle) sind im Falle einer Azathioprin-Überdosierung möglicherweise nur dann wirksam, wenn die Maßnahme innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden kann.
    • Die weitere Versorgung sollte sich nach der klinischen Indikation oder - sofern vorhanden - nach den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale richten.
    • Auch wenn Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Stellenwert einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis von Azathioprin eingenommen haben, nicht bekannt.

9. Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben

schwerwiegend

Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) /Immunsuppressiva
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Natalizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /Blutegel
Thiopurine /Febuxostat
Ocrelizumab /Immunsuppressiva
Thiopurine /Allopurinol
Clozapin /Stoffe mit potenziell myelotoxischen UAW
Brivudin /Immunsuppressiva
Lebend-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Cladribin /Immunsuppressiva
Immunmodulatoren /S1P-Modulatoren

mittelschwer

Talimogen laherparepvec /Immunsuppressiva
Azathioprin /Ribavirin
Azathioprin /Infliximab
Abatacept /Immunsuppressiva
Fumarsäure-Derivate /Immunsuppressiva
Tot- und Toxoid-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Thiopurine /Methotrexat
Valoctocogen Roxaparvovec /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Azathioprin /Cyclophosphamid
Immunsuppressiva /Imiquimod
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe, leicht-mäßig myelotoxisches Potential
Muskelrelaxanzien /Thiopurine
Antikoagulanzien /Thiopurine

geringfügig

Streptozocin /Immunsuppressiva
Inebilizumab /Immunsuppressiva
Stoffe, potenziell hepatotoxisch /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mogamulizumab /Immunmodulatoren
Azathioprin /Prednisolon
Atezolizumab /Immunsuppressiva
Spesolimab /Immunsuppressiva
Valproinsäure /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Isoniazid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Ciclosporin /Azathioprin
Tremelimumab /Immunsuppressiva
Mercaptopurin /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Teriflunomid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Anti-PD1-Antikörper /Immunsuppressiva
Baricitinib /Immunsuppressiva
Pembrolizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /PARP-Inhibitoren

unbedeutend

Paracetamol /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A

10. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Schwangerschaftshinweise

• Es liegt eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Azathioprin bei schwangeren Frauen vor.
• Es kommt nachweislich zu einer erheblichen transplazentalen und transamniotischen Übertragung von Azathioprin und seiner Metaboliten von der Mutter auf den Fötus.
• Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt.
• Azathioprin sollte bei Patientinnen, die schwanger sind oder in naher Zukunft wahrscheinlich schwanger werden, nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.
• Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie wird zur Anwendung geeigneter Kontrazeptiva geraten, wenn einer der Partner Azathioprin erhält.
• Mutagenität
  • Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet.
  • Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, eine synergistische klastogene Wirkung.
  • Es liegen Berichte über Frühgeburten und niedrige Geburtsgewichte nach einer Azathioprin-Exposition der Mutter vor, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden. Darüber hinaus liegen Berichte über spontane Aborte nach Exposition der Mutter oder des Vaters vor.
  • Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung besondere Aufmerksamkeit ratsam.
• Fertilität
  • Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Stillzeithinweise

• 6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die abgegebenen Mengen von 6-Mercaptopurin in die Muttermilch gering sind. Auf der Basis der begrenzten verfügbaren Daten wird von keinem Risiko für Neugeborene/Säuglinge ausgegangen; allerdings kann es auch nicht ausgeschlossen werden.
• Es wird empfohlen, dass Frauen, die mit Azathioprin behandelt werden, auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das potenzielle Risiko nicht überwiegt.
• Falls eine Entscheidung für das Stillen getroffen wird, muss der Säugling engmaschig auf Anzeichen von Immunsuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder auf andere Symptome einer Exposition mit 6-Mercaptopurin überwacht werden, da 6-Mercaptopurin ein starkes Immunsuppressivum ist.

12. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

• Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • Für dieses Arzneimittel liegen keine neueren klinischen Daten vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von Nebenwirkungen herangezogen werden können.
  • Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression, die zumeist in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auftritt; virale, mykotische und bakterielle Infektionen; lebensbedrohliche Leberschädigungen; Überempfindlichkeit, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
• Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
  • Die Häufigkeit der Nebenwirkungen kann je nach Anwendungsgebiet in ihrer Häufigkeit schwanken. Zur Häufigkeitsdefinition wurde die folgende Konvention befolgt:
    • Sehr häufig (>/= 1/10)
    • Häufig (>/= 1/100, < 1/10)
    • Gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100)
    • Selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000)
    • Sehr selten (< 1/10.000)
    • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten
    • Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei anderen Patientenpopulationen, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen
    • Sehr selten: Nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva wurde über Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML berichtet.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
    • Selten: Neoplasien einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien.
    • Nicht bekannt: Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Sehr häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie
    • Häufig: Thrombozytopenie
    • Gelegentlich: Anämie
    • Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythroide Hypoplasie
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
    • Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • Sehr selten: Reversible Pneumonitis
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Häufig: Übelkeit
    • Gelegentlich: Pankreatitis
    • Sehr selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Gelegentlich: Cholestase
    • Selten: Lebensbedrohliche Leberschäden
  • Untersuchungen
    • Gelegentlich: Anomaler Leberfunktionstest
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Selten: Alopezie
    • Nicht bekannt: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Photosensibilität
• Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, u. a. schwere oder atypische Infektionen mit VZV, Hepatitis B und anderen Erregern.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
    • Berichte über akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (einige davon in Verbindung mit Chromosomenanomalien) sind selten.
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten besonders häufig bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Knochenmarktoxizität, etwa bei Patienten mit TPMT-Mangel, eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion auf sowie bei fehlender Dosissenkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol.
    • Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehaltes der roten Blutkörperchen gekommen. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Hautausschlag, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase (siehe "Leber- und Gallenerkrankungen"). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein unverzügliches Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen führten in den meisten Fällen zur Besserung.
    • Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben andere ausgeprägte Grunderkrankungen beigetragen.
    • Im Anschluss an eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin tritt Übelkeit bei manchen Patienten auf. Dies kann durch Verabreichung der Tabletten nach den Mahlzeiten verringert werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
    • Schwere Komplikationen einschließlich Colitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ursachen sind jedoch nicht klar, und hochdosierte Kortikosteroide könnten eine Rolle spielen.
    • Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter der Therapie mit Azathioprin beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten. Die Möglichkeit, dass eine Exazerbation der Symptome arzneimittelbedingt sein könnte, sollte bei der Behandlung dieser Patienten berücksichtigt werden.
    • Bei einem geringen Anteil von Patienten unter Azathioprin-Therapie, insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, wurde über das Auftreten von Pankreatitiden berichtet.
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind normalerweise nach Absetzen der Azathioprin-Therapie reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe "Erkrankungen des Immunsystems").
    • Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschädigungen unter der Langzeitanwendung von Azathioprin wurden beschrieben, hauptsächlich bei Patienten nach Transplantation. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte eine Unterbrechung von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung des leberhistologischen Befundes und der Symptome.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • Haarausfall wurde bei einer Vielzahl von Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, beschrieben. In vielen Fällen bildete sich dieses Symptom trotz fortgesetzter Therapie spontan zurück.
  • Kinder und Jugendliche
    • Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die Gleichen sind wie bei Erwachsenen.

18. Inhaber der Zulassung

• 29,77 € NV

  100 Stück