Azathioprin Juta 50 Mg Tabletten

Indikation

• in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
  • zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas
  • Hinweis
    • Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression)
• üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen
  • um eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung zu erzielen
  • wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann
    • schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs) nicht kontrolliert werden können
    • Autoimmunhepatitis
    • Systemischer Lupus erythematodes
    • Dermatomyositis
    • Polyarteriitis nodosa
    • Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
    • Morbus Behçet
    • Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper
    • Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Behandlung mittelschwerer bis schwerer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten
  • bei denen eine Glukokortikosteroid-Therapie notwendig ist, die keine Glukokortikosteroid-Therapie vertragen
  • oder bei denen die Krankheit mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist
• schubförmige Multiple Sklerose
  • wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist
  • oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde
• Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis
  • aufgrund des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung
    • Verabreichung in Kombination mit Glukokortikosteroiden und schrittweise Reduktion der Glukokortikosteroid-Dosis nach Monaten der Behandlung
      

Art der Anwendung

• Tabletten zum Einnehmen
• mind. 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch einnehmen
• unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit schlucken

Dosierung

• nach Organtransplantation - Erwachsene
  • initial: i. d. R. bis zu 5 mg Azathioprin / kg KG / Tag, oral oder i.v., in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime
  • Erhaltungsdosis: 1 - 4 mg Azathioprin / kg KG / Tag, je nach klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit
  • Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigeren Dosen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann
• Multiple Sklerose
  • übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungsdauer: mind. 1 Jahr bis zur Manifestation der Wirkung und wenigstens 2 Jahre, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist
• Myasthenia gravis
  • empfohlene Dosis: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungserfolg frühestens 2 - 6 Monate nach Behandlungsbeginn
  • je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden
    • Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden
  • Behandlungsdauer: mind. 2 - 3 Jahre
• andere Anwendungsgebiete - Erwachsene
  • chronisch-aktive Autoimmunhepatitis
    • initial: 1 - 1,5 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis: bis zu 2 mg / kg KG / Tag
  • andere Anwendungsgebiete
    • initial: 1 - 3 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis zwischen < 1 - 3 mg / kg KG / Tag
  • Dosierung der therapeutischen Wirkung, die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit anpassen
  • nach Ansprechen der Therapie, die niedrigste wirksame Dosis anwenden, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist
  • Behandlungsdauer
    • Absetzen der Therapie, wenn nach 3 - 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt
    • Patienten mit CED
      • Behandlungsdauer von mind. 12 Monaten in Erwägung ziehen, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klin. erst nach 3 - 4 Monaten erkennbar werden kann

Dosisanpassung

• Kinder und Jugendliche
  • Transplantate
    • siehe Erwachsene nach Organtransplantation
  • juvenile idiopathische Arthritis
    • keine hinreichenden Daten zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
  • Multiple Sklerose
    • keine Erfahrungen
    • Anwendung nicht empfohlen
  • weitere Indikationen
    • übergewichtige Kinder
      • ggf. Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschreiben
      • engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen
    • übrige Anwendungsgebiete
      • gleiche Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene
• ältere Patienten
  • Nieren- und Leberfunktion überwachen und Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion reduzieren
• Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen
  • Dosisreduzierung in Erwägung ziehen
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • gleichzeitige Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol
    • Dosis von Azathioprin auf 1/4 der normalen Dosis reduzieren, da Allopurinol die Metabolisierung von Azathioprin verringert
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • erhöhtes Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was i. A. eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht
  • optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt
  • empfohlene Azathioprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität
  • i. A. Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind
  • vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung ziehen
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Hinweise
  • bei bis zu 50 % der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen
  • Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann u.a. von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhielten
      • darunter auch atypische, schwer verlaufende Infektionen, ausgelöst durch Varizella Zoster Viren oder andere Krankheitserreger
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML
      • nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva
    • Epstein-Barr-Virus-Infektion (häufig eine Reaktivierung einer alten, durchgemachten Infektion und in ursächlichem Zusammenhang stehend zur Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen)
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vulvakrebs
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen
      (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien
      • Risiko erhöht bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung
      • das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei CED-Patienten, die gleichzeitig andere anti-TNF-Arzneimittel anwenden
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukozytopenie
    • Knochenmarkdepression
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose
    • Panzytopenie
    • aplastische Anämie
    • megaloblastische Anämie
    • Versagen der Knochenmarksfunktion
    • erythrozytäre Hypoplasie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktionen, einschl. allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase
      • nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang
      • andere ausgeprägte Begleiterkrankungen können dazu beigetragen haben
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Meningismus
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • reversible Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pankreatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fettstühle
    • Diarrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei Transplantempfängern (Ursache unklar; gleichzeitige Behandlung mit Steroiden kann eine Rolle spielen)
      • Magen-Darm-Geschwüre
      • Darmblutungen, -nekrosen oder -perforation
      • Kolitis
      • Divertikulitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern
    • schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörungen
    • verschiedenartige Störungen bei nierentransplantierten Patienten, einschließlich
      • Cholestase
      • destruktiver Cholangitis
      • Peliosis hepatis
      • Disse-Raum-Fibrose
      • nodulär regenerativer Hyperplasie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten
      • bei Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel
      • kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • lebensbedrohliche Leberschädigungen
      • zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss-Syndrom und noduläre regenerative Hyperplasie
      • in einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptome geführt
    • Lebervenenverschlusskrankheit
      • bei klinischem Verdacht auf Lebervenenverschluss-Syndrom sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
      • bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet
      • in vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein
      • Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
    • Photosensibilitätsreaktion
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akutes Nierenversagen
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anomaler Leberfunktionstest

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Überempfindlichkeit gegen Azathioprin oder Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin)
• Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)
• schwere Infektionen
• schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion
• Pankreatitis
• Stillzeit
• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Anwendung von Azathioprin ist mit potenziellen Gefahren verbunden
  • Verschreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • Behandlung sollte von einem Arzt mit speziellen Kenntnissen über Immunkrankheiten und deren Behandlung eingeleitet werden
• Überwachung
  • die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin darf nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachfolgend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen, bei
    • vorbestehenden schweren Infektionen
    • schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion
    • Vorliegen einer Pankreatitis
  • Blutbild
    • besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten
    • Erhaltungsdosis ggf. soweit reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet
  • Verordnung von Azathioprin nur, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • während der ersten 8 Wochen der Therapie muss mind. einmal wöchentlich ein komplettes Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden
    • häufigere Kontrollen angezeigt bei:
      • Einsatz höherer Dosen
      • älteren Patienten
      • Nierenfunktionsstörungen
        • beim Auftreten einer hämatologischen Toxizität muss die Dosis reduziert werden
      • leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen
        • in diesem Fall müssen zudem regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden und beim Auftreten einer hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden
      • Patienten mit Milzüberfunktion
      • leichten bis mäßigen Knochenmarksfunktionsstörungen
  • Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden
    • empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von max. 3 Monaten zu wiederholen
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen
    • grundsätzlich besondere Vorsicht bei der Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde
      • ist insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wichtig; Azathioprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko- Nutzen-Abwägung angewendet werden
  • Leberfunktionstests
    • Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten
    • häufigere Kontrollen empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und solchen, die sich einer Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen
    • Patient sollte darüber informiert werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen
  • Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes
    • bei ersten Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann
  • Anzeichen einer Knochenmarksuppression
    • Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder über andere Anzeichen auf eine Knochenmarksuppression zu informieren
    • eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel
  • engmaschige Blutbildkontrollen erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit
    • Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Aminosalicylsäurederivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin
    • ACE-Hemmern, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin
    • Substanzen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften
• Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
  • etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)
    • insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht
    • gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die das Enzym TPMT hemmen (z.B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), können diesen Effekt verstärken
    • möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten
  • Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels
    • einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an
    • obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können, wird die Testung auf TMPT-Mangel insbesondere empfohlen
      • prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie
      • bei rascher Verschlechterung des Blutbildes
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin- Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie
    • bei diesen Patienten im Allgemeinen Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind
  • Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich
• Impfung
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen
  • deswegen empfohlen, dass Patienten bis mind. 3 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendimpfstoff erhalten
• Wechselwirkungen
  • gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften
    • Dosierung sollte reduziert werden
  • bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Dosis von Azathioprin sollte auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden
  • besondere Vorsicht, wenn Azathioprin zusammen mit Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird
  • Ribavirin
    • gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin nicht empfohlen
    • Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen
• Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion
  • Vorsicht bei der Anwendung
  • Verringerung der Dosierung sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die hämatologische Remission engmaschig überwacht werden
• Lesch-Nyhan-Syndrom
  • begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (Lesch- Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist
  • Azathioprin sollte nicht bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung verabreicht werden
• Varicella-Zoster-Virus-Infektionen
  • Infektion kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen
  • vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen
    • serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein
  • Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese
    • sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden
    • wenn solche Patienten trotzdem einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden
    • außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen
  • falls der Patient bereits infiziert ist
    • geeignete Maßnahmen ergreifen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • oppurtunistische Infektion, die vom JC-Virus hervorgerufen wird, bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet
  • immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden
• Mutagenität
  • chromosomale Veränderungen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehlbildungen spielt, ist schwer zu beurteilen
  • vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, beobachtet
  • Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistische klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden
• Karzinogenität
  • bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere
    • Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere)
    • Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere)
    • In-situ-Karzinome der Cervix uteri
  • erhöhtes Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen
  • Absetzen der Immunosuppression kann unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führen
  • Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden
    • kann zu zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen
  • Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen
  • Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei CED-Patienten, die Azathioprin zusammen mit anti-TNF-Arzneimitteln anwenden
  • Risiko einer „Über-Immunsuppression" bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten
    • daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden
  • Sonnenlicht und UV-Strahlung
    • wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden
    • Patienten sollten zudem schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden
• Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
  • bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung
  • möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung
  • beim Auftreten (auch vermuteten Auftreten) von MAS
    • so bald wie möglich Untersuchung und Behandlung
    • Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen
  • Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind
• Teratogenität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • da es beim Menschen widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin gibt
  • Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
• Fertilität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • in präklinischen Untersuchungen war Azathioprin mutagen und teratogen
  • daher sollen männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter während der Anwendung von Azathioprin und bis mind. 6 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Xanthinoxidasehemmer
  • wenn Allopurinol, Oxipurinol und / oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin verabreicht werden, muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden
• Neuromuskuläre Blocker
  • besondere Sorgfalt erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird
  • Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten
• Entzugserscheinungen nach Absetzen von Azathioprin
  • Absetzen von Azathioprin kann z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen
  • Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Beobachtung beendet werden
• Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels
  • Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen
  • beim Umgang mit diesem Stoff müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden
    • gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben

schwerwiegend

Immunsuppressiva /Blutegel
Lebend-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Thiopurine /Febuxostat
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Natalizumab /Immunsuppressiva
Ocrelizumab /Immunsuppressiva
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) /Immunsuppressiva
Clozapin /Stoffe mit potenziell myelotoxischen UAW
Thiopurine /Allopurinol
Brivudin /Immunsuppressiva
Cladribin /Immunsuppressiva
Immunmodulatoren /S1P-Modulatoren

mittelschwer

Fumarsäure-Derivate /Immunsuppressiva
Azathioprin /Ribavirin
Azathioprin /Infliximab
Abatacept /Immunsuppressiva
Talimogen laherparepvec /Immunsuppressiva
Muskelrelaxanzien /Thiopurine
Thiopurine /Methotrexat
Valoctocogen Roxaparvovec /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Azathioprin /Cyclophosphamid
Immunsuppressiva /Imiquimod
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe, leicht-mäßig myelotoxisches Potential
Antikoagulanzien /Thiopurine
Tot- und Toxoid-Impfstoffe /Immunsuppressiva

geringfügig

Streptozocin /Immunsuppressiva
Inebilizumab /Immunsuppressiva
Stoffe, potenziell hepatotoxisch /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mogamulizumab /Immunmodulatoren
Azathioprin /Prednisolon
Atezolizumab /Immunsuppressiva
Spesolimab /Immunsuppressiva
Valproinsäure /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Isoniazid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Ciclosporin /Azathioprin
Tremelimumab /Immunsuppressiva
Teriflunomid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mercaptopurin /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Anti-PD1-Antikörper /Immunsuppressiva
Baricitinib /Immunsuppressiva
Pembrolizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /PARP-Inhibitoren

unbedeutend

Paracetamol /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• darf während Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
• tierexperimentelle Studien
  • Auftreten von Missbildungen im Tierversuch
  • in Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen
• beim Menschen aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin
• Plazentagängigkeit
  • bekannt, dass Azathioprin und seine Metaboliten in erheblichem Maße die Plazenta und Fruchtblase passieren und so von der Mutter in den Fetus gelangen können
• hämatologische Überwachung, Blutbildveränderung bei Neugeborenen
  • bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, Veränderung des Blutbildes (Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt
  • während der Schwangerschaft besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten
• Empfängnisverhütung bei männlichen und weiblichen Patienten
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin und für mind. 3 Monate empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert
  • Männer
    • sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T)
    • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Kombination von Azathioprin mit Prednison
  • bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt
  • Berichte von intrauteriner Wachstumsretardierung, über Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden
  • Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vorliegend
• Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden
  • mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet
• Fertilität
  • weder präklinische noch klinische Daten zu einem möglichen Einfluss von Azathioprin auf die männliche und weibliche Fertilität vorliegend
  • Verbesserung der chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern einher

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• kontraindiziert während Stillzeit
• falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden
• Nachweis von Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) im Kolostrum und in der Muttermilch

3. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

5. Anwendungsgebiete

Indikation

• in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
  • zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas
  • Hinweis
    • Azathioprin ist innerhalb immunsuppressiver Regime üblicherweise als ein Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen angezeigt, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression)
• üblicherweise in Kombination mit Glukokortikosteroiden bei mäßig schweren bis schweren Verlaufsformen der nachfolgend genannten Erkrankungen
  • um eine Glukokortikosteroid-einsparende Wirkung zu erzielen
  • wenn Glukokortikosteroide nicht vertragen werden bzw. mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann
    • schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis), die mit weniger toxischen, antirheumatischen Basis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs - DMARDs) nicht kontrolliert werden können
    • Autoimmunhepatitis
    • Systemischer Lupus erythematodes
    • Dermatomyositis
    • Polyarteriitis nodosa
    • Pemphigus vulgaris und bullöses Pemphigoid
    • Morbus Behçet
    • Refraktäre autoimmune hämolytische Anämie, hervorgerufen durch IgG-Wärmeantikörper
    • Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Behandlung mittelschwerer bis schwerer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) bei Patienten
  • bei denen eine Glukokortikosteroid-Therapie notwendig ist, die keine Glukokortikosteroid-Therapie vertragen
  • oder bei denen die Krankheit mit anderen üblichen Mitteln der ersten Wahl nicht behandelbar ist
• schubförmige Multiple Sklerose
  • wenn eine immunmodulatorische Therapie angezeigt und eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist
  • oder unter einer bisherigen Therapie mit Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde
• Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis
  • aufgrund des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung
    • Verabreichung in Kombination mit Glukokortikosteroiden und schrittweise Reduktion der Glukokortikosteroid-Dosis nach Monaten der Behandlung
      

6. Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

• Tabletten zum Einnehmen
• mind. 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach Einnahme einer Mahlzeit oder von Milch einnehmen
• unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit schlucken

Dosierung

• nach Organtransplantation - Erwachsene
  • initial: i. d. R. bis zu 5 mg Azathioprin / kg KG / Tag, oral oder i.v., in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime
  • Erhaltungsdosis: 1 - 4 mg Azathioprin / kg KG / Tag, je nach klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit
  • Behandlung mit Azathioprin, auch in niedrigeren Dosen, muss unbegrenzt erfolgen, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann
• Multiple Sklerose
  • übliche Dosis zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungsdauer: mind. 1 Jahr bis zur Manifestation der Wirkung und wenigstens 2 Jahre, bis die Krankheit tatsächlich unter Kontrolle ist
• Myasthenia gravis
  • empfohlene Dosis: 2 - 3 mg Azathioprin / kg KG / Tag
  • Behandlungserfolg frühestens 2 - 6 Monate nach Behandlungsbeginn
  • je nach Schweregrad der Erkrankung sollte Azathioprin wegen des langsamen Wirkungseintritts zu Beginn der Behandlung in Kombination mit Glukokortikosteroiden gegeben werden
    • Dosis an Glukokortikosteroiden kann schrittweise über Monate verringert werden
  • Behandlungsdauer: mind. 2 - 3 Jahre
• andere Anwendungsgebiete - Erwachsene
  • chronisch-aktive Autoimmunhepatitis
    • initial: 1 - 1,5 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis: bis zu 2 mg / kg KG / Tag
  • andere Anwendungsgebiete
    • initial: 1 - 3 mg / kg KG / Tag
    • Erhaltungsdosis zwischen < 1 - 3 mg / kg KG / Tag
  • Dosierung der therapeutischen Wirkung, die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit anpassen
  • nach Ansprechen der Therapie, die niedrigste wirksame Dosis anwenden, die zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist
  • Behandlungsdauer
    • Absetzen der Therapie, wenn nach 3 - 6-monatiger Behandlung keine Besserung eintritt
    • Patienten mit CED
      • Behandlungsdauer von mind. 12 Monaten in Erwägung ziehen, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klin. erst nach 3 - 4 Monaten erkennbar werden kann

Dosisanpassung

• Kinder und Jugendliche
  • Transplantate
    • siehe Erwachsene nach Organtransplantation
  • juvenile idiopathische Arthritis
    • keine hinreichenden Daten zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
  • Multiple Sklerose
    • keine Erfahrungen
    • Anwendung nicht empfohlen
  • weitere Indikationen
    • übergewichtige Kinder
      • ggf. Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschreiben
      • engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen
    • übrige Anwendungsgebiete
      • gleiche Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene
• ältere Patienten
  • Nieren- und Leberfunktion überwachen und Dosis im Falle einer eingeschränkten Funktion reduzieren
• Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen
  • Dosisreduzierung in Erwägung ziehen
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • gleichzeitige Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol
    • Dosis von Azathioprin auf 1/4 der normalen Dosis reduzieren, da Allopurinol die Metabolisierung von Azathioprin verringert
• Patienten mit TPMT-Mangel
  • erhöhtes Risiko einer schweren Azathioprin-Vergiftung bei üblichen Azathioprindosen, was i. A. eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht
  • optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt
  • empfohlene Azathioprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität
  • i. A. Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind
  • vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung ziehen
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich

7. Gegenanzeigen

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Überempfindlichkeit gegen Azathioprin oder Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin)
• Impfung mit Lebendimpfstoffen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)
• schwere Infektionen
• schwere Störungen der Leber- oder Knochenmarksfunktion
• Pankreatitis
• Stillzeit
• Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken

8. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Anwendung von Azathioprin ist mit potenziellen Gefahren verbunden
  • Verschreibung sollte deswegen ausschließlich dann erfolgen, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • Behandlung sollte von einem Arzt mit speziellen Kenntnissen über Immunkrankheiten und deren Behandlung eingeleitet werden
• Überwachung
  • die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin darf nur unter besonderer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter den nachfolgend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen, bei
    • vorbestehenden schweren Infektionen
    • schweren Störungen der Leber- und Knochenmarkfunktion
    • Vorliegen einer Pankreatitis
  • Blutbild
    • besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten
    • Erhaltungsdosis ggf. soweit reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet
  • Verordnung von Azathioprin nur, wenn während der gesamten Therapiedauer eine ausreichende Überwachung des Patienten auf toxische Wirkungen möglich ist
  • während der ersten 8 Wochen der Therapie muss mind. einmal wöchentlich ein komplettes Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung angefertigt werden
    • häufigere Kontrollen angezeigt bei:
      • Einsatz höherer Dosen
      • älteren Patienten
      • Nierenfunktionsstörungen
        • beim Auftreten einer hämatologischen Toxizität muss die Dosis reduziert werden
      • leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen
        • in diesem Fall müssen zudem regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden und beim Auftreten einer hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden
      • Patienten mit Milzüberfunktion
      • leichten bis mäßigen Knochenmarksfunktionsstörungen
  • Häufigkeit der Blutbildbestimmungen kann nach 8 Wochen reduziert werden
    • empfohlen, komplette Blutbilder monatlich oder zumindest in Abständen von max. 3 Monaten zu wiederholen
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen
    • grundsätzlich besondere Vorsicht bei der Anwendung von Azathioprin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, da über lebensbedrohliche Leberschädigungen berichtet wurde
      • ist insbesondere bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wichtig; Azathioprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko- Nutzen-Abwägung angewendet werden
  • Leberfunktionstests
    • Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten
    • häufigere Kontrollen empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und solchen, die sich einer Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen
    • Patient sollte darüber informiert werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen
  • Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes
    • bei ersten Anzeichen einer abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann
  • Anzeichen einer Knochenmarksuppression
    • Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, ihren behandelnden Arzt unverzüglich über alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte blaue Flecken oder Blutungen oder über andere Anzeichen auf eine Knochenmarksuppression zu informieren
    • eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel
  • engmaschige Blutbildkontrollen erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin mit
    • Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Aminosalicylsäurederivaten wie Mesalazin, Olsalazin oder Sulfasalazin
    • ACE-Hemmern, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin
    • Substanzen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften
• Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
  • etwa 10 % der Patienten haben durch genetischen Polymorphismus eine verminderte Aktivität des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)
    • insbesondere bei homozygoten Merkmalsträgern ist der Abbau von Azathioprin beeinträchtigt, so dass ein höheres Risiko für myelotoxische Wirkungen besteht
    • gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die das Enzym TPMT hemmen (z.B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), können diesen Effekt verstärken
    • möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien bei einzelnen Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten
  • Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels
    • einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an
    • obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können, wird die Testung auf TMPT-Mangel insbesondere empfohlen
      • prä-therapeutisch bei hochdosierter Azathioprin-Therapie
      • bei rascher Verschlechterung des Blutbildes
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin- Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie
    • bei diesen Patienten im Allgemeinen Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind
  • Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich
• Impfung
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen
  • deswegen empfohlen, dass Patienten bis mind. 3 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Azathioprin keine Lebendimpfstoff erhalten
• Wechselwirkungen
  • gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften
    • Dosierung sollte reduziert werden
  • bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol
    • Dosis von Azathioprin sollte auf ein Viertel der normalen Dosis reduziert werden
  • besondere Vorsicht, wenn Azathioprin zusammen mit Tubocurarin und Succinylcholin angewendet wird
  • Ribavirin
    • gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin nicht empfohlen
    • Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen
• Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion
  • Vorsicht bei der Anwendung
  • Verringerung der Dosierung sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die hämatologische Remission engmaschig überwacht werden
• Lesch-Nyhan-Syndrom
  • begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (Lesch- Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist
  • Azathioprin sollte nicht bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung verabreicht werden
• Varicella-Zoster-Virus-Infektionen
  • Infektion kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen
  • vor Behandlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten daher auf eine VZV-Infektion in der Anamnese hin überprüfen
    • serologische Untersuchungen können zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein
  • Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese
    • sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden
    • wenn solche Patienten trotzdem einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollten, besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden
    • außerdem ist eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht zu ziehen
  • falls der Patient bereits infiziert ist
    • geeignete Maßnahmen ergreifen, die eine antivirale Therapie, eine Unterbrechung der Azathioprin-Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • oppurtunistische Infektion, die vom JC-Virus hervorgerufen wird, bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet
  • immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden
• Mutagenität
  • chromosomale Veränderungen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Fehlbildungen spielt, ist schwer zu beurteilen
  • vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen
    • mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, beobachtet
  • Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistische klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden
• Karzinogenität
  • bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere
    • Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere)
    • Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere)
    • In-situ-Karzinome der Cervix uteri
  • erhöhtes Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen
  • Absetzen der Immunosuppression kann unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führen
  • Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden
    • kann zu zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen
  • Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen
  • Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei CED-Patienten, die Azathioprin zusammen mit anti-TNF-Arzneimitteln anwenden
  • Risiko einer „Über-Immunsuppression" bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten
    • daher sollte eine solche Therapie in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden
  • Sonnenlicht und UV-Strahlung
    • wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden
    • Patienten sollten zudem schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden
• Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
  • bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung
  • möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung
  • beim Auftreten (auch vermuteten Auftreten) von MAS
    • so bald wie möglich Untersuchung und Behandlung
    • Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen
  • Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind
• Teratogenität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Behandlung mit Azathioprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • da es beim Menschen widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin gibt
  • Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
• Fertilität / empfängnisverhütende Maßnahmen
  • in präklinischen Untersuchungen war Azathioprin mutagen und teratogen
  • daher sollen männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter während der Anwendung von Azathioprin und bis mind. 6 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Xanthinoxidasehemmer
  • wenn Allopurinol, Oxipurinol und / oder Thiopurinol zusammen mit Azathioprin verabreicht werden, muss die Azathioprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden
• Neuromuskuläre Blocker
  • besondere Sorgfalt erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird
  • Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten
• Entzugserscheinungen nach Absetzen von Azathioprin
  • Absetzen von Azathioprin kann z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu einer gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen
  • Behandlung mit Azathioprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger medizinischer Beobachtung beendet werden
• Hinweis zur Handhabung des Arzneimittels
  • Azathioprin ist mutagen und potenziell karzinogen
  • beim Umgang mit diesem Stoff müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden
    • gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal

9. Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben

schwerwiegend

Immunsuppressiva /Blutegel
Lebend-Impfstoffe /Immunsuppressiva
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Thiopurine /Febuxostat
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential
Natalizumab /Immunsuppressiva
Ocrelizumab /Immunsuppressiva
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) /Immunsuppressiva
Clozapin /Stoffe mit potenziell myelotoxischen UAW
Thiopurine /Allopurinol
Brivudin /Immunsuppressiva
Cladribin /Immunsuppressiva
Immunmodulatoren /S1P-Modulatoren

mittelschwer

Fumarsäure-Derivate /Immunsuppressiva
Azathioprin /Ribavirin
Azathioprin /Infliximab
Abatacept /Immunsuppressiva
Talimogen laherparepvec /Immunsuppressiva
Muskelrelaxanzien /Thiopurine
Thiopurine /Methotrexat
Valoctocogen Roxaparvovec /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Azathioprin /Cyclophosphamid
Immunsuppressiva /Imiquimod
Stoffe mit schwerem myelotoxischem Potential /Stoffe, leicht-mäßig myelotoxisches Potential
Antikoagulanzien /Thiopurine
Tot- und Toxoid-Impfstoffe /Immunsuppressiva

geringfügig

Streptozocin /Immunsuppressiva
Inebilizumab /Immunsuppressiva
Stoffe, potenziell hepatotoxisch /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mogamulizumab /Immunmodulatoren
Azathioprin /Prednisolon
Atezolizumab /Immunsuppressiva
Spesolimab /Immunsuppressiva
Valproinsäure /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Isoniazid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Ciclosporin /Azathioprin
Tremelimumab /Immunsuppressiva
Teriflunomid /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Mercaptopurin /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A
Anti-PD1-Antikörper /Immunsuppressiva
Baricitinib /Immunsuppressiva
Pembrolizumab /Immunsuppressiva
Immunsuppressiva /PARP-Inhibitoren

unbedeutend

Paracetamol /Stoffe, potenziell hepatotoxisch (Livertox Score A

10. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• darf während Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
• tierexperimentelle Studien
  • Auftreten von Missbildungen im Tierversuch
  • in Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen
• beim Menschen aber widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Azathioprin
• Plazentagängigkeit
  • bekannt, dass Azathioprin und seine Metaboliten in erheblichem Maße die Plazenta und Fruchtblase passieren und so von der Mutter in den Fetus gelangen können
• hämatologische Überwachung, Blutbildveränderung bei Neugeborenen
  • bei einer Reihe von Neugeborenen, deren Mütter Azathioprin während der Schwangerschaft einnahmen, Veränderung des Blutbildes (Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie) festgestellt
  • während der Schwangerschaft besonders sorgfältige hämatologische Überwachung anzuraten
• Empfängnisverhütung bei männlichen und weiblichen Patienten
  • sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktiven Alter sollten während der Anwendung von Azathioprin und für mind. 3 Monate empfängnisverhütende Maßnahmen treffen
    • gilt auch für Patienten mit verminderter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation üblicherweise wieder normalisiert
  • Männer
    • sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Behandlung keine Kinder zeugen
    • gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert
  • Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T)
    • Fallberichte deuten darauf hin, dass Intrauterinpessare (Spirale, Kupfer-T) unter einer Azathioprin-Therapie versagen können
    • andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten
• Kombination von Azathioprin mit Prednison
  • bei einer Kombination von Azathioprin mit Prednison bei intrauterin exponierten Neugeborenen eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion festgestellt
  • Berichte von intrauteriner Wachstumsretardierung, über Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden
  • Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vorliegend
• Chromosomale Veränderungen, die im Laufe der Zeit verschwanden, in Lymphozyten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Azathioprin behandelt wurden
  • mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Azathioprin behandelten Patienten beobachtet
• Fertilität
  • weder präklinische noch klinische Daten zu einem möglichen Einfluss von Azathioprin auf die männliche und weibliche Fertilität vorliegend
  • Verbesserung der chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die zur Anwendung von Azathioprin führt, geht mit einer erhöhten Fertilität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern einher

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• kontraindiziert während Stillzeit
• falls eine Behandlung mit Azathioprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden
• Nachweis von Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) im Kolostrum und in der Muttermilch

12. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus)

Azathioprin - peroral

• Hinweise
  • bei bis zu 50 % der Patienten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen
  • Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann u.a. von der verwendeten Azathioprin-Dosis, der Behandlungsdauer, der zu Grunde liegenden Erkrankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhielten
      • darunter auch atypische, schwer verlaufende Infektionen, ausgelöst durch Varizella Zoster Viren oder andere Krankheitserreger
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anfälligkeit für Infektionen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • virale, mykotische und bakterielle Infektionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML
      • nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva
    • Epstein-Barr-Virus-Infektion (häufig eine Reaktivierung einer alten, durchgemachten Infektion und in ursächlichem Zusammenhang stehend zur Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen)
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vulvakrebs
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen
      (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien
      • Risiko erhöht bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung
      • das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei CED-Patienten, die gleichzeitig andere anti-TNF-Arzneimittel anwenden
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukozytopenie
    • Knochenmarkdepression
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose
    • Panzytopenie
    • aplastische Anämie
    • megaloblastische Anämie
    • Versagen der Knochenmarksfunktion
    • erythrozytäre Hypoplasie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämolytische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktionen, einschl. allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase
      • nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer weiteren Anwendung von Azathioprin jeweils im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Überempfindlichkeitsreaktionen mit letalem Ausgang
      • andere ausgeprägte Begleiterkrankungen können dazu beigetragen haben
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Meningismus
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • reversible Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit und Anorexie mit gelegentlichem Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pankreatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fettstühle
    • Diarrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • bei Transplantempfängern (Ursache unklar; gleichzeitige Behandlung mit Steroiden kann eine Rolle spielen)
      • Magen-Darm-Geschwüre
      • Darmblutungen, -nekrosen oder -perforation
      • Kolitis
      • Divertikulitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern
    • schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörungen
    • verschiedenartige Störungen bei nierentransplantierten Patienten, einschließlich
      • Cholestase
      • destruktiver Cholangitis
      • Peliosis hepatis
      • Disse-Raum-Fibrose
      • nodulär regenerativer Hyperplasie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten
      • bei Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel
      • kann mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • lebensbedrohliche Leberschädigungen
      • zu den histologischen Befunden gehören sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss-Syndrom und noduläre regenerative Hyperplasie
      • in einigen Fällen hat das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder einer dauerhaften Besserung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptome geführt
    • Lebervenenverschlusskrankheit
      • bei klinischem Verdacht auf Lebervenenverschluss-Syndrom sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
      • bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, in einer Reihe von Fällen über Haarausfall berichtet
      • in vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz fortgesetzter Therapie ein
      • Zusammenhang zwischen Alopezie und Azathioprin-Therapie ist noch unklar
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)
    • Photosensibilitätsreaktion
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • akutes Nierenversagen
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anomaler Leberfunktionstest

18. Inhaber der Zulassung

• 31,86 € NV

  100 Stück